每經(jīng)記者 滑昂 張瀟尹    每經(jīng)編輯 文多    

11月2日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)放出一條重磅消息，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病的國產(chǎn)創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”），被有條件批準(zhǔn)上市。這也是全世界十七年來，再次有阿爾茨海默病新藥上市。

包括輝瑞、強(qiáng)生、葛蘭素史克等巨頭在內(nèi)的一眾跨國藥企，曾集體在阿爾茨海默病藥物上折戟，燒錢百億卻無功而返。目前，全球有約5000萬阿爾茨海默病患者，卻只能依賴5款“老藥”。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，九期一研發(fā)歷時長達(dá)22年。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所所長副主編肖瑞平認(rèn)為：“（研發(fā)耗時長）這個一點都不稀奇，平均做一款新藥，即使在歐美發(fā)達(dá)國家也要14.7年，它如果能解決成千上萬患者的生命問題和疾苦問題，那也是值得的。”

圖片來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所官網(wǎng)截圖

已有患者前來詢問

阿爾茨海默病（AD），多發(fā)于老年或老年前期。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會數(shù)據(jù)，2018年全球約有5000萬名患者。在我國，目前阿爾茨海默病患者約1000萬人。

但如此龐大的患者群體，在臨床上的用藥選擇卻不多。廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)六科主任胡運(yùn)新告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，目前國內(nèi)用于治療阿爾茨海默病的藥物，主要包含膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑兩大類。涉及藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛和加蘭他敏四款。

在美國，F(xiàn)DA批準(zhǔn)可用于治療阿爾茨海默病的藥物只比國內(nèi)多一款他克林。“但這些藥物，都只能緩解阿爾茨海默病的癥狀，不能治愈。”胡運(yùn)新介紹說。

因此，九期一11月2日獲批后，胡運(yùn)新很快就在醫(yī)院里遇到了前來詢問新藥的患者。

“確實是之前的藥物，對改善阿爾茨海默病在記憶力衰退方面的效果不是很理想。大家總是很期待，能真的出現(xiàn)一個可以從根本上改善阿爾茨海默病的藥物。”胡運(yùn)新向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者說道。

公開資料顯示，九期一研發(fā)始于1997年，對于這樣一款研發(fā)周期長達(dá)22年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。“它如果能解決成千上萬患者的生命問題和疾苦問題，那也是值得的。”11月3日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所所長、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》副主編肖瑞平對該藥評價道。

圖片來源：《2018年世界阿爾茨海默病報告》PDF文件截圖

巨頭折戟新藥研發(fā)

龐大的患者群體帶來了巨大的市場需求。國際阿爾茨海默病協(xié)會的估算是，2018年全球阿爾茨海默癥的醫(yī)護(hù)總成本為1萬億美元，到2030年，這一數(shù)值將上升至2萬億美元。這也讓中外生物制藥企業(yè)紛紛瞄準(zhǔn)阿爾茨海默病進(jìn)行新藥研發(fā)。《第一財經(jīng)》2018年的報道中提到，全球阿爾茨海默病藥品研發(fā)成本超過2000億美元。

但巨大的研發(fā)熱情并沒有換來想象中成批的新藥上市。據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥論壇“同寫意”統(tǒng)計稱，全世界范圍內(nèi)于2000年后終止的阿爾茨海默病新藥研究已經(jīng)超過30個，其中半數(shù)以上在研藥物因為沒有達(dá)到臨床試驗主要終點（專業(yè)術(shù)語，指主要結(jié)局指標(biāo)）而宣告失敗。這其中，包括輝瑞、強(qiáng)生、葛蘭素史克、禮來等巨頭在內(nèi)都曾“踩雷”。

另據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會《2018年世界阿爾茨海默病報告》顯示，1998年后，已有100多次基于阿爾茨海默新藥開發(fā)嘗試，但只有4款藥物（療法）被認(rèn)可。

這其中，美國藥企渤健公司（Biogen）迎來過一次“峰回路轉(zhuǎn)”。2019年10月22日，該公司與其合作伙伴日本衛(wèi)材（Eisai）宣布，重啟阿爾茨海默癥治療藥物阿杜卡單抗（Aducanumab）的研發(fā)，并擬于2020年初向美國FDA提交上市申請。而在2019年3月，上述兩家公司曾宣布研發(fā)因臨床試驗數(shù)據(jù)不佳終止。

國內(nèi)藥企方面，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理發(fā)現(xiàn)，除了綠谷制藥此次獲批的新藥九期一，國內(nèi)還有其他公司也在開展研究。中國科學(xué)院上海藥物研究所官網(wǎng)顯示，抗阿爾茨海默癥新藥氟諾哌齊獲批進(jìn)入臨床研究，該項目已與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司達(dá)成合作協(xié)議，實現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)讓。

圖片來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所官網(wǎng)截圖

新華制藥的公告也顯示，2018年1月，新華制藥與沈陽藥科大學(xué)簽訂了技術(shù)開發(fā)（委托）合同，開展阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物OAB-14及制劑開發(fā)。

圖片來源：新華制藥公告截圖

不過，受制于研發(fā)投入大、研發(fā)成功率低等因素，當(dāng)前國內(nèi)藥企對阿爾茨海默病的布局依舊以原料藥和仿制藥為主。2018年6月，京新藥業(yè)宣布公司旗下重酒石酸卡巴拉汀膠囊獲批，該藥物為諾華制藥卡巴拉汀的首仿藥。此外，還有一些藥企通過仿制多奈哌齊片打入阿爾茨海默病藥物市場，記者查詢發(fā)現(xiàn)，海正藥業(yè)、藍(lán)豐生化、圣濟(jì)堂等藥企均有與多奈哌齊片相關(guān)的產(chǎn)品。

11月4日開盤后，受九期一獲批上市消息的影響，阿爾茲海默病概念股大漲，藍(lán)豐生化、京新藥業(yè)漲停。

“與眾不同”的九期一

上文提到的渤健公司，在宣布與合作伙伴重啟阿爾茨海默病新藥研發(fā)后，兩家公司股票都順勢上漲。但外界質(zhì)疑，原本數(shù)據(jù)不佳的臨床試驗為何后來又出現(xiàn)了差異？

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，按照渤健公司在其官網(wǎng)的表述，阿杜卡單抗此前有兩項名為ENGAGE（1638例患者）、EMERGE（1647例患者）的III期臨床試驗，已于2019年3月停止，但并非所有入組患者都完成了預(yù)期治療。此后，陸續(xù)又有新的入組患者繼續(xù)按設(shè)計完成了18個月的完整治療。基于新的、更多的數(shù)據(jù)來源，讓EMERGE組達(dá)到了其預(yù)先設(shè)定的主要終點。此外，接受高劑量阿杜卡單抗治療的患者身上，也體現(xiàn)出了更佳的數(shù)據(jù)。

“就算我們接受這個本身就很牽強(qiáng)的解釋，那也意味著阿杜卡單抗（Aducanumab）是一個非常難以駕馭的藥物——必須用足夠的量才有效，用得稍微少一點可能就完全沒用甚至還有害。”浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授王立銘在科普平臺“知識分子”上發(fā)表文章如此表示。

而九期一在經(jīng)歷獲批上市后的贊譽(yù)后，也遇到一些學(xué)術(shù)上的不同聲音。與此前上市的任何一款阿爾茨海默病藥物不同，九期一是世界首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，且藥物本身屬于低分子酸性寡糖化合物。這樣的藥物機(jī)理讓九期一顯得過于“與眾不同”。

圖片來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所官網(wǎng)截圖

“這款藥物的動物實驗結(jié)果發(fā)表在Cell Research上，提出機(jī)制可能是通過靶向腸道菌群，影響大腦，降低神經(jīng)炎癥。然而在人類試驗中，我們沒有看到降低神經(jīng)炎癥的任何數(shù)據(jù)。”微博認(rèn)證為“科學(xué)松鼠會成員/果殼網(wǎng)生物領(lǐng)域達(dá)人”的“冷月如霜”在個人平臺上寫道。在這位“冷月如霜”看來，“上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究”是國家藥監(jiān)局對九期一批準(zhǔn)有條件上市的原因之一。這樣的觀點，在眾多質(zhì)疑九期一的聲音中，頗具代表性。

對于“有條件獲批上市”，九期一主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉此前接受媒體采訪時解釋道：“‘有條件’審批是因為在新藥申報資料中，關(guān)于大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交，但是試驗已經(jīng)完成，統(tǒng)計結(jié)果也已全部完成。”

圖片來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所官網(wǎng)截圖

但一位醫(yī)藥行業(yè)分析師告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，在還沒看到進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)的前提下，如果學(xué)術(shù)界之后有非常大的反彈，或?qū)⒂绊懰幤非熬啊?/p>

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)