每經(jīng)記者 金喆    實(shí)習(xí)生 黃穎琳    每經(jīng)編輯 魏官紅    

過去一周，醫(yī)藥行業(yè)里最受關(guān)注的無疑是一年一度的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）。這是歐洲最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會(huì)議，每年都有超3萬名專業(yè)人士參加，來自世界各地的臨床醫(yī)生、研究人員和制藥企業(yè)齊聚一堂。今年雖采用線上模式，其盛況卻并無削減，甚至更為火熱，不少中國(guó)藥企也在年會(huì)上披露了最新的管線研發(fā)進(jìn)展。

據(jù)《掘金創(chuàng)新藥》研究員不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)藥企入選本屆ESMO年會(huì)的口頭報(bào)告10余項(xiàng)，入選電子壁報(bào)展示近50項(xiàng)。

按類別劃分來看，入選名單中涉及的創(chuàng)新療法以PD-1/PD-L1單抗居多，分別為信達(dá)生物的信迪利單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗、基石藥業(yè)的舒格利單抗、嘉和生物的杰諾單抗和康方生物的派安普利單抗，積極拓展肺癌、胃癌、食管癌等大適應(yīng)癥。其中聯(lián)合用藥更是備受關(guān)注，多項(xiàng)PD-1免疫聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)逐步鋪開，以期看到1+1>2的療效。

但PD-1不再是競(jìng)逐的唯一紅利，部分企業(yè)選擇更為獨(dú)特的路徑和創(chuàng)新藥，如CAR-T細(xì)胞療法、GEF-H1激活劑普那布林、口服靶向抑制劑艾伏尼布等。這也是本次ESMO年會(huì)透露的潛在信號(hào)，不論是哪條賽道，在多位入局者拉鋸的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)下，差異化成為制勝關(guān)鍵，F(xiàn)irst-in-class成為助力引擎。

二級(jí)市場(chǎng)層面，相關(guān)醫(yī)藥個(gè)股的表現(xiàn)也在一定程度上印證了上述趨勢(shì)，或?qū)⒂兄谕顿Y市場(chǎng)對(duì)于各種最新臨床結(jié)果消息的判斷。

一周熱點(diǎn)評(píng)論

1、君實(shí)生物PD-1單抗刷新食管鱗癌“總生存期”此前競(jìng)品最長(zhǎng)總生存期16月以下

此次ESMO年會(huì)，君實(shí)生物特瑞普利單抗（商品名：拓益）共有11項(xiàng)最新研究集中亮相，覆蓋消化道腫瘤、肺癌、婦科腫瘤、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤等。其中最大看點(diǎn)在食管癌領(lǐng)域，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）的三期臨床試驗(yàn)（JUPITER-06研究）首次公布結(jié)果。

研究結(jié)果顯示，相較單獨(dú)化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，且中位生存期（OS）為17.0個(gè)月，延長(zhǎng)時(shí)間達(dá)6個(gè)月。匯報(bào)人中山大學(xué)腫瘤防治中心王峰表示，這是目前已知的三期試驗(yàn)中總生存期最長(zhǎng)的，且安全性和耐受性良好，有望進(jìn)一步加速免疫聯(lián)合化療方案成為晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)悉，今年7月底國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。在國(guó)際化布局上，君實(shí)生物方面透露，其與合作伙伴Coherus計(jì)劃于2022年向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提交上述ESCC適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，現(xiàn)階段的PD-1單抗更需要多點(diǎn)開花、全線推進(jìn)。此次一線食管鱗癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)恰好打開了特瑞普利單抗大適應(yīng)癥上市新局面，是其首個(gè)年患超20萬人的適應(yīng)癥，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了由后線治療向一線療法的跨越，有助于在當(dāng)前競(jìng)爭(zhēng)格局重新創(chuàng)造新的機(jī)會(huì)和優(yōu)勢(shì)。

二級(jí)市場(chǎng)表現(xiàn)方面，君實(shí)生物前期的“跌跌不休”有所緩和。除了因其單抗產(chǎn)品在ESMO表現(xiàn)亮眼，或還與君實(shí)生物和禮來的Etesevimab聯(lián)合Bamlanivimab雙抗體療法取得新進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)。當(dāng)前美國(guó)FDA已新增授權(quán)雙抗體療法用于特定人群暴露后新冠病毒的預(yù)防，并追加購(gòu)買38.8萬劑Etesevimab。

2、license-in藥物普那布林突出重圍 恒瑞醫(yī)藥市值重回3000億

據(jù)統(tǒng)計(jì)，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）共有10項(xiàng)研究入選，涉及肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等領(lǐng)域的最新進(jìn)展。但更受矚目的則是其license-in原研創(chuàng)新藥物普那布林。

就在不久前的8月，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將對(duì)大連萬春進(jìn)行1億元股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過13億元的首付款和里程碑款，以獲得普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，以用于防治所有人類與動(dòng)物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）和癌癥。

過去，普那布林更多被認(rèn)為在中性粒細(xì)胞保護(hù)方面具有良好的臨床療效，此次在ESMO年會(huì)上公布的DUBLIN-3研究便是其在腫瘤治療領(lǐng)域的新探索。當(dāng)前，該項(xiàng)研究已達(dá)到全部研究終點(diǎn)，相較于標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽，普那布林聯(lián)合多西他賽二/三線治療EGFR野生型NSCLC在主要終點(diǎn)總生存期（OS）和多項(xiàng)次要終點(diǎn)，均有顯著性獲益提升。

值得注意的是，此項(xiàng)研究顯示出良好的OS獲益，是自2015年納武利尤單抗上市以來首次有全新機(jī)制的藥物在NSCLC二線治療領(lǐng)域取得OS獲益上的突破。另外，關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的最新研究數(shù)據(jù)，也是普那布林繼2020年9月收獲中、美兩國(guó)在CIN治療領(lǐng)域“突破性療法”雙認(rèn)定后的又一重磅新成績(jī)。

近段時(shí)間，恒瑞醫(yī)藥終于在二級(jí)市場(chǎng)掃除陰霾。

自2021半年報(bào)披露后，恒瑞醫(yī)藥市場(chǎng)表現(xiàn)始終疲弱，截至8月31日其股價(jià)跌至45元/股左右。在此情況下，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人孫飄揚(yáng)再次擔(dān)任董事長(zhǎng)，他“復(fù)出”后的最大動(dòng)作之一就是收購(gòu)，引進(jìn)“First-in-Class”免疫抗腫瘤藥物。截至9月27日，本月股價(jià)重回50元大關(guān)，總體漲幅12.28%，市值回到3000億元以上。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，普那布林或?qū)⒊蔀閹?dòng)業(yè)績(jī)的重要角色，其不再只是治療化療副作用的藥物，還可和恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)有的腫瘤管線進(jìn)行搭配，其臨床研究結(jié)果也超出市場(chǎng)預(yù)期，未來發(fā)展?jié)摿⑦M(jìn)一步擴(kuò)大。雖然與年初的股價(jià)仍有相差，但這項(xiàng)刷新紀(jì)錄的本土大型藥企與創(chuàng)新藥企BD的高額交易，確實(shí)起到了重拾底氣的作用。

3、CAR-T治療實(shí)體瘤取得新突破 科濟(jì)藥業(yè)刷新歷史高價(jià)

9月20日，科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司已于2021年ESMO大會(huì)以口頭報(bào)告形式呈列發(fā)布CT041（一種靶向CLDN18.2自體CAR-T候選產(chǎn)品）研究者發(fā)起的試驗(yàn)的進(jìn)展。該研究結(jié)果顯示，CT041在難治性CLDN18.2+消化系統(tǒng)腫瘤患者中顯示出可接受的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。在既往接受至少2線治療失敗的GC患者中，CT041的療效與歷史數(shù)據(jù)相比有顯著的改善。

作為一款潛在全球同類首創(chuàng)（First-in-Class）的藥物，CT041為目前全球唯一靶向CLDN18.2的且已獲得美國(guó)FDA和國(guó)家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的CAR-T細(xì)胞免疫治療方法。從CT041的研發(fā)進(jìn)展看，除了在中國(guó)的研究者發(fā)起的試驗(yàn)，還啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌╱胃食管結(jié)合部癌和胰腺癌的Ib/II期臨床試驗(yàn)。科濟(jì)藥業(yè)也在向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)啟動(dòng)關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)所需的監(jiān)管批準(zhǔn)。

截至目前，海外共有5款CAR-T療法獲批，分別是諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美施貴寶的Breyanzi、百時(shí)美施貴寶/藍(lán)鳥生物的Abecma。國(guó)內(nèi)則有2款獲批，分別是復(fù)星凱特的阿基侖賽，藥明巨諾的瑞基奧侖賽。除了Abecma為BCMA靶向用于多發(fā)性骨髓瘤治療，其余CAR-T產(chǎn)品均為CD19靶向，適應(yīng)癥都集中在淋巴瘤。

不可忽視的是，獲批的CAR-T療法主流靶點(diǎn)高度集中，而在研管線中跟隨者眾多，同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥CAR-T的臨床研發(fā)蜂擁而上。據(jù)長(zhǎng)江證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，以靶向CD19的CAR-T pipeline為例，2019年/2020年/2021年CD19相關(guān)的CAR-T療法已分別達(dá)到126個(gè)/194個(gè)/222個(gè)，與PD-1/PD-L1面臨的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度旗鼓相當(dāng)。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，研發(fā)同質(zhì)化帶來的結(jié)果便是賽道擁擠，而具有差異布局和技術(shù)壁壘的創(chuàng)新藥企將保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。與其他細(xì)胞治療公司不同，科濟(jì)藥業(yè)另辟蹊徑，一是主攻胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，二是挖掘CLDN18.2、GPC3等特異性靶點(diǎn)，以搭建自身的護(hù)城河。伴隨著CAR-T技術(shù)的持續(xù)迭代，未來能夠在實(shí)體瘤賽道攻克難題，采取通用CAR-T平臺(tái)的企業(yè)或有望逐漸脫穎而出，成為優(yōu)質(zhì)玩家，被市場(chǎng)青睞。

受ESMO年會(huì)相關(guān)消息影響，科濟(jì)藥業(yè)在中秋假后開盤首日（9月23日）股價(jià)漲幅超5%。9月24日延續(xù)強(qiáng)勢(shì)行情，盤中大漲9%，總市值一度站上300億港元關(guān)口。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)