每經記者 金喆    每經實習記者 許立波    每經編輯 張海妮    

方先生決定參與CAR-T細胞療法的臨床試驗時，就像是在與死神賽跑。在去年10月被確診為急性淋巴細胞白血病后，方先生接受了四次化療，但今年7月再度復發后，擺在他面前的只有兩條路：要么繼續選擇常規治療，臨床測算可能最長只有一年生存期；要么鋌而走險，選擇加入未知的臨床試驗。

CAR-T細胞療法是一種新興的治療方式，今年6月由復星醫藥引進的CAR-T治療藥物在國內正式獲批，部分媒體打出了“120萬一針，兩個月癌細胞清零”的口號，一時之間引來廣泛關注。

身體上的毒副作用和精神上的打擊都在挑戰方先生的抗癌意志，他很糾結，這種天價藥物能救命嗎，他愿意成為“小白鼠”嗎？最終，經過思想斗爭的方先生還是決定放手一搏，參與醫生推薦的臨床試驗入組。近日，《每日經濟新聞》記者與方先生對話，還原他的治療始末。

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期待：天價藥物能成為救命錦囊嗎？

明天和意外，你永遠不知道誰先來。

2020年10月，30歲出頭的方先生突然察覺到了身體的不適，他的兩側膝蓋腫脹、疼痛。起初方先生并未放在心上，在地方醫院檢查診斷為滑膜炎后，就遵照醫囑進行了持續近半年的治療。但到了今年三月份，病情再度復發，方先生的手腕也開始作痛，他前往省城醫院做了進一步的檢查才發現自己已罹患急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL），而且病情已發展至高危。

這個消息不亞于一道晴天霹靂。在確診之初，醫生首先給方先生采用了一套標準的一線化療方案，服用了包括長春新堿、培門冬酶在內的多款藥物。

方先生的某個社交賬號背景是一張全家福，一家三口對著鏡頭笑容滿溢，這是他在患病后和家人一同出游時所拍攝的。半年時間中接受了四次化療，漫長而痛苦，是家人的陪伴讓他堅持了下來。

但是，在嘗試多個治療方案后，傳統的化療甚至部分進口藥物對方先生的病情已經難以起效。這時，臨床醫生建議方先生是否考慮參與CAR-T細胞療法的臨床試驗。自從知道自己患有白血病后，方先生也搜集過一些與疾病有關的知識，他知道國外已有CAR-T治療的成功案例。

CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡稱，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。絕大部分腫瘤患者的自身免疫系統不能識別腫瘤細胞，該技術把患者自身免疫系統的T淋巴細胞提取出來，經過體外培養和基因改造，引入一個精準識別腫瘤細胞的可激活分子，這些經基因編輯的細胞在體外培養、大量擴增后回輸進患者體內，T細胞就可以識別并攻擊特定的癌細胞，達到腫瘤治療目的。

目前，世界范圍內已有多款CAR-T產品上市，包括瑞士諾華研發的Kymriah、美國吉利德研發的Yescarta和Tecartus，以及美國百時美施貴寶（BMS）研發的Breyanzi和Abecma。

但對方先生來說，因為國內此前（今年6月以前）沒有藥物獲批，“細胞療法”、“基因修飾”這些概念對他來說過于遙遠。相較于已上市的成熟產品，醫生推薦的臨床試驗在療效和安全性上的不確定性更高。

但權衡之下，加入臨床入組又似乎是個不得已的辦法。如果不接受CAR-T治療，方先生可能也就能活個一年左右。“難聽點說就是無藥可救了，我就抱著這種心態入組了CAR-T臨床試驗。”電話那頭，方先生談起當初的糾結時仍流露出無奈，但回頭來看，他也慶幸當時那種走投無路的感覺，讓他賭了一把。

在經過一系列臨床入組前的檢查后，方先生開始成為CAR-T細胞療法的“小白鼠”。提到當時的治療經歷時，方先生仍然記憶猶新。8月4日，方先生首先進行了白細胞單采，他的血樣需要經過冷鏈運輸，在規定的時限內送到實驗室和工廠中進行CAR-T細胞的制備；CAR-T細胞的制備大約在兩周內可以完成，在此過程中，部分病人可能會出現病情發展較快的情況，臨床醫生就需要給病人采用靶向、放療等橋接性的治療手段以控制病情。

當CAR-T細胞制備完成，方先生回到病房進行為期兩天的淋巴細胞清除性化療，這一過程是為了CAR-T細胞回輸進身體后可以更好地擴增。8月19日，方先生才終于走到CAR-T細胞回輸這一關鍵步驟——在患者體內，一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞，CAR-T細胞便會被激活并再擴增，發揮其極大的特異殺傷力，消滅腫瘤細胞。

根據治療方案，在回輸完CAR-T后，患者需要住院觀察一個月左右的時間，之后就會做全身CT檢查以評估療效，達到完全緩解之后便可以出院。9月16日，在CAR-T細胞回輸后的第28天，方先生做了第一次療效評估，“流式結果良好，未見異常細胞，達到預期的理想效果”。當告訴記者療效評估結果時，方先生難掩內心的喜悅：“在結果出來之前，我一直都提心吊膽的，但第一次評估結果展現出這么好的療效，我心里特別敞亮。”

臨床醫生：CAR-T非萬能，“一針清零癌細胞”過于夸大

今年6月，復星凱特開發的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）成為國內首款獲批的CAR-T藥物。在首例接受該款藥物治療的患者出院后兩周，其主治醫師——瑞金醫院血液科副主任醫師許彭鵬也成了“網紅”，鋪天蓋地的咨詢接踵而來。大部分的問題都和方先生當初的疑問一樣：一針清零癌細胞能否成真，CAR-T藥物能成為腫瘤患者的救命錦囊嗎？

與輿論的火速發酵所不同的是，許彭鵬展露出了身為專業人士的冷靜與審慎：“作為一名醫生，我無法輕易說‘癌細胞清零’這個概念，臨床角度判斷患者是否得到完全緩解采用的是影像學評估手段，包括用增強CT或者PET-CT來判斷病灶是否消失。”

許彭鵬進一步指出，CAR-T細胞療法并非傳聞中的“一針”那么容易，需要經過上百人的努力共同完成，是相對復雜的過程。

他解釋稱，阿基侖賽注射液68毫升的一袋液體，是從患者身上將淋巴細胞提取出來，送入實驗室生產，最后再輸回患者體內。因此，稱CAR-T療法能夠“一針清零癌細胞”，未免過于夸大，但其的確在一些臨床研究中展現出了良好的療效。

《每日經濟新聞》記者了解到，以阿基侖賽為例，其關鍵注冊臨床研究ZUMA-1公布的數據顯示，阿基侖賽治療的復發難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，隨訪≥4年（中位51.1個月），中位總生存期（OS）為25.8個月，4年OS率可達44%。許彭鵬表示，這意味著阿基侖賽可使原本已無其他有效治療方案可選的患者，有將近一半的機會可以生存4年以上。

但CAR-T療法并不是萬能的腫瘤藥。記者了解到，首先，目前CAR-T療法并非一線治療手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，獲批的療法主要用于傳統治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復發難治的患者，方先生也是由于多次化療后病情復發才得以入組CAR-T臨床試驗。

許彭鵬也指出，淋巴瘤通過一線標準的化療或靶向治療之后，原則上60%~70%的患者是可以治愈的，而且因為絕大多數藥物都已經納入醫保，患者的治療負擔并不重。如果患者想要接受CAR-T治療，首先，需要明確該患者為復發難治的大B細胞淋巴瘤患者；其次，需要根據患者的疾病情況，包括檢驗檢查來判斷這個患者適不適合CAR-T方案治療。

資料顯示，阿基侖賽針對的靶點為CD19，而CD19主要是表達在B淋巴細胞表面的分子，目前阿基侖賽被批準用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/rLBCL）成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。

許彭鵬據此指出，“CAR-T治療過程中，如果患者的腫塊特別大，一旦出現腫瘤溶解很有可能會發生腎功能衰竭等并發癥；還有一些病人的淋巴瘤長在腸子上，腫瘤一旦對CAR-T治療特別敏感會立刻消退，就有可能出現腸道穿孔等危險情況。這些病人采用CAR-T治療，風險都比較大”。

接受阿基侖賽救治的首例病人是一位老年女性，2019年因上腹部不適就醫，在胃鏡以及活檢之后就確定了彌漫性大B細胞淋巴瘤。她就是屬于第四期的晚期病人，中高危、風險大、易復發。

兩年前確診之初，該患者就接受了一套標準的大B細胞淋巴瘤的一線治療方案，當時病情得到了完全緩解，但在今年年初的隨訪時發現，該患者的病情出現復發的情況。一線治療失敗后，鑒于化療對患者身體造成的負擔，瑞金醫院治療團隊決定采取以靶向藥物為主的治療方式，但從CT結果來看，療效仍不佳。

“更棘手的是這位病人還存在TP53突變，這是臨床醫生非常頭疼的一個突變，因為存在TP53突變的病人往往會對常規化療或者靶向治療產生耐藥性，無論是血液腫瘤還是實體腫瘤當中，這都是很難應付的基因突變。”許彭鵬說。

化療、靶向藥物的治療手段接連失敗，恰巧此時阿基侖賽獲批上市，經過深入研判，許彭鵬認為其符合CAR-T的治療條件，患者在經濟方面也能夠承擔費用，于是才進行了后續的治療。

7月30日，阿基侖賽上市后的首例患者開始進行CAR-T細胞回輸，并出現細胞因子釋放綜合征，這與患者體內的CAR-T細胞的擴增具有明確相關性；隨后的第8天，患者CAR-T細胞開始有輕度抬頭，出現發熱等癥狀，與她CAR-T細胞的擴增非常一致；第12天，CAR-T細胞到達頂峰，在給予一定治療后，其細胞因子釋放綜合征得到了控制。隨著CAR-T細胞擴增得到控制，患者癥狀在臨床上得到改善，體溫開始逐漸下降，并于8月26日完全緩解后出院。

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CAR-T細胞療法尚存局限性

即便是完成CAR-T細胞輸注，患者也不能一勞永逸，出院并不意味著治療結束。在CAR-T細胞治療之后，患者往往存在一些并發癥的可能性，比如說遲發性的腫瘤溶解或者B細胞、免疫細胞的再生障礙，這些問題都需要在定期隨訪中重點篩查，此后的5年內甚至更久，病人都將接受長期的隨訪觀察。“如果一個患者在三個月的時候還是完全緩解狀態，大概率這個病人可以長期持續緩解。”許彭鵬說，隨著時間的不斷推移，腫瘤復發的可能性就會更小。

另外，CAR-T細胞輸注完后的毒副反應，也需要臨床跟蹤。許彭鵬向《每日經濟新聞》記者強調，CAR-T細胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關毒副反應，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經系統毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應中，CRS較為常見，表現為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應，有時還會出現氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題；部分病人也會出現中樞神經系統的問題，表現為手抖、意識、表達，或者定向力方面出現障礙。

據了解，在CAR-T治療過程中，相關并發癥在嚴重時都有造成患者死亡的可能，因而需要就診的醫院具備多學科診療模式（MDT）。“我們會請相關的科室（醫生）坐在一起討論這個病人的情況，看他有可能出現哪個科室相關的并發癥，大家做好充分的準備，之后才能真正進行CAR-T治療。”許彭鵬說，以前大家對CRS和ICANS經驗不足的時候，這是致命的，但現在經驗越來越多，全國各大醫療中心都能夠比較好地應付相關的毒副反應，幾乎所有的病人都可以順利度過這個過程。”

不過，CAR-T細胞療法尚存局限性。一是目前已獲批上市的CAR-T藥物均針對的是血液瘤，至今未在實體瘤上得到商業化應用。這其中的主要挑戰在于，實體瘤分子的復雜性和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發的巨大障礙。此外，腫瘤微環境中也缺乏合適的細胞因子來將CAR-T細胞輸送到腫瘤。令人擔憂的是，許多與實體瘤相關的抗原也在健康組織上表達，增加了脫靶不良事件的風險。

CAR-T應用于實體瘤何時可以取得突破？這是業界普遍關心的問題。國內另一家CAR-T產品研發企業科濟藥業已有好消息傳出，9月19日，在2021年歐洲腫瘤內科學會大會（ESMO）上，科濟藥業披露靶向Claudin18.2的CAR-T在研產品CT041治療消化系統腫瘤的最新進展。

另外，CAR-T的高昂售價也使得市場對其商業化前景產生疑慮，對藥企而言，增強CAR-T藥物的可及性是必須面對的行業命題。

資料顯示，諾華用于治療白血病的Kymriah定價為治療一次47.5萬美元；吉利德用于治療B細胞淋巴瘤的Yescarta治療費用定價為治療一次37.3萬美元；網傳藥品銷售訂單顯示，復星凱特的阿基侖賽零售價也要120萬元/袋（約68ml）。復雜的制造和供應鏈，高度定制化的藥品制備過程，仍是CAR-T難以惠及廣大患者的幾個關鍵障礙。

據復星凱特CEO黃海介紹，阿基侖賽的定價主要基于兩方面的考慮：一方面，國外定價情況的參考；另一方面，產品原輔材料都是采用國際標準，因而定價需要從成本的角度出發。“目前，復星凱特的細胞療法要求在生產過程中，對每一個患者都實現單獨量身定制，保證一個患者就是一個生產線，而在生產線的背后需要完善的制備流程，以現有的工藝和質量控制標準，降低成本不是一件容易的事。”黃海表示。

在談到如何提高患者可及性時，黃海則稱：“公司還在張江設立了一萬多平方米的工廠，用于細胞的采集制備等，同時也在積極爭取與商業保險公司開展合作，也希望通過自主研發新工藝，提高未來產品的可及性。”

科濟藥業董事長李宗海此前也曾向《每日經濟新聞》記者表達了類似的提高可及性的策略：“首先，通過開發全球性的市場，攤薄研發成本；其次，加強自主生產，實現端對端的生產體系，盡可能減少藥品制備成本；最后，規模化生產，降低邊際成本。”

除了在生產端降本增效，復星凱特方面也向記者透露，在終端支付上，也應該有更多的力量參與進來，比如醫?；?、商業保險等機構。自阿基侖賽獲批后，已相繼被納入平安人壽、平安健康、眾安保險、復星聯合健康等商業保險領域。在普惠型保險領域，阿基侖賽也已納入長沙惠民保。

方先生是CAR-T臨床試驗的受益者，他并不需要為此治療支付高昂的醫療費，但要成為惠及國內多數腫瘤患者的“神藥”，CAR-T仍有很長的路要走。