每經(jīng)記者 陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

14日早間的一則消息引發(fā)HPV疫苗股集體巨震。

當(dāng)日，世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于“單劑次HPV疫苗接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)”的結(jié)論發(fā)酵，智飛生物盤中一度下跌超18%，萬(wàn)泰生物盤中跌停，沃森生物、康泰生物等紛紛走低。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》注意到，WHO官網(wǎng)刊載的這則消息出自4月4日至7日召開(kāi)的免疫戰(zhàn)略專家組（SAGE）會(huì)議。原文中，WHO組織用大量篇幅說(shuō)明了“單劑量接種更有利于實(shí)現(xiàn)WHO提出的‘2030年以前90%的女性在15歲之前接種HPV疫苗’目標(biāo)”。

在原文中，WHO指出HPV疫苗目前接種率和普及率過(guò)低，并針對(duì)不同年齡群體提出了具體的接種建議。

而從WHO提出的建議到落地更改HPV疫苗接種程序，還有相當(dāng)長(zhǎng)一段路要走。多位企業(yè)人士在接受記者采訪時(shí)表示，要變更接種劑次，需要履行一系列臨床、數(shù)據(jù)支持及注冊(cè)變更手續(xù)。而疫苗專家陶黎納判斷，短期內(nèi)國(guó)內(nèi)HPV疫苗接種實(shí)際接種程序不會(huì)修改，對(duì)于默沙東等全球疫苗企業(yè)而言,其2~3年內(nèi)改變接種程序的可能性也較小。

若將多劑次接種變?yōu)閱蝿┐谓臃N，將對(duì)HPV市場(chǎng)份額產(chǎn)生巨大影響。多位業(yè)內(nèi)人士指出，這一過(guò)程涉及多方博弈。

圖片來(lái)源：WHO網(wǎng)頁(yè)截圖

單劑次與多劑次接種效果相當(dāng)？

WHO強(qiáng)調(diào)單劑次有助解決HPV疫苗覆蓋率過(guò)低

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，在WHO官網(wǎng)刊登的原文沒(méi)有詳細(xì)披露單劑次HPV疫苗的臨床試驗(yàn)證據(jù)，但用大量篇幅描述了單劑次HPV疫苗接種的出發(fā)點(diǎn)和意義。

WHO提出，單劑次人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種的接種證據(jù)可以改變預(yù)防宮頸癌的疫苗程序，以達(dá)到讓更多女性接種HPV疫苗的目的。

原文明確指出，SAGE會(huì)議建議的基礎(chǔ)是對(duì)HPV疫苗引入免疫計(jì)劃緩慢和總?cè)丝诟采w率低的擔(dān)憂，尤其是在較貧窮的國(guó)家和地區(qū)。SAGE會(huì)議主席Alejandro Cravioto博士指出：?jiǎn)蝿┐谓臃N的建議可以讓更多女孩和女性接種HPV疫苗，以預(yù)防她們罹患宮頸癌并承擔(dān)該疾病帶來(lái)的后果。

WHO助理總干事Nothemba(Nono)博士進(jìn)一步說(shuō)明了單劑次接種對(duì)于提高HPV疫苗普及率的意義。她提出，單劑量接種更有利于實(shí)現(xiàn)WHO提出的“2030年以前90%的女性在15歲之前接種HPV疫苗”的目標(biāo)，截至目前，HPV疫苗在各國(guó)的覆蓋率遠(yuǎn)低于90%，2020年，全球2針接種率僅13%。影響其覆蓋率的主要因素包括供應(yīng)挑戰(zhàn)、成本較高等，而單劑次疫苗的選擇成本更低、資源密集度更低且更易管理，有利于多個(gè)年齡組的女性提高HPV疫苗的覆蓋率，并將財(cái)政和資源用到其他衛(wèi)生事項(xiàng)。

根據(jù)SAGE會(huì)議的具體建議，9至14歲的女性被推薦接種1或2劑次HPV疫苗；15到20歲女性也應(yīng)接種1或2劑次疫苗；21歲以上的女性應(yīng)在間隔6個(gè)月的時(shí)間里接種2劑次HPV疫苗。

WHO擬更新接種程序企業(yè)：

現(xiàn)有劑型均為2或3劑次 建議按照說(shuō)明書接種

前述會(huì)議原文指出，WHO組織將在與各利益有關(guān)方進(jìn)行協(xié)商后更新接種程序。但實(shí)際上，疫苗接種程序的更新或難以在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)，畢竟這涉及各方層層博弈。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理發(fā)現(xiàn)，目前已獲批的HPV疫苗的供應(yīng)企業(yè)分別為智飛生物（代理）、萬(wàn)泰生物（國(guó)產(chǎn)）、沃森生物（國(guó)產(chǎn)）。按照目前國(guó)內(nèi)企業(yè)供應(yīng)的HPV疫苗，均沒(méi)有單劑次接種劑型。

這意味著，如果更改疫苗接種程序，將影響上述所有疫苗生產(chǎn)和代理企業(yè)的“蛋糕”。

14日，股價(jià)受影響最大的智飛生物是默沙東四價(jià)及九價(jià)HPV疫苗代理商。2021年上半年，其四價(jià)及九價(jià)HPV疫苗的批簽發(fā)量合計(jì)達(dá)到498.6萬(wàn)支。記者聯(lián)系了智飛生物方面欲就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了解，但對(duì)方表示由于公司處于年報(bào)期不便回答相關(guān)問(wèn)題。

默沙東中國(guó)則對(duì)媒體表示，目前中國(guó)境內(nèi)上市的四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗免疫程序?yàn)槿齽┐危摲桨甘腔谥袊?guó)境內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)獲批的適應(yīng)癥。針對(duì)中國(guó)人群的兩劑次接種、單劑次接種、或其他它未經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫程序的有效性及安全性，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

默沙東中國(guó)建議，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士和消費(fèi)者按照監(jiān)管部門批準(zhǔn)的HPV疫苗說(shuō)明書進(jìn)行接種。疫苗的接種方案應(yīng)基于嚴(yán)格的科學(xué)論證。

隨后，智飛生物也回復(fù)媒體稱，其代理的默沙東四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗接種方案是基于中國(guó)境內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)獲批的適應(yīng)癥，建議按照經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)的HPV疫苗說(shuō)明書進(jìn)行接種。

萬(wàn)泰生物是國(guó)內(nèi)首個(gè)推出國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的廠商，萬(wàn)泰生物2021年財(cái)報(bào)顯示，公司去年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收57.5億元，其中疫苗行業(yè)板塊實(shí)現(xiàn)營(yíng)收33.6億元，貢獻(xiàn)了約六成收入，毛利率高達(dá)92.55%。

萬(wàn)泰生物的二價(jià)HPV疫苗目前按照9到45歲女性為3劑次（9到14歲女性可以為2劑次）的接種程序進(jìn)行接種。14日當(dāng)天，萬(wàn)泰生物緊急發(fā)布公告，稱在目前國(guó)家藥監(jiān)政策下，如進(jìn)行接種劑次等變更，需要履行一系列臨床、數(shù)據(jù)支持及注冊(cè)變更手續(xù)，需要一定時(shí)間，短期內(nèi)對(duì)公司經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)沒(méi)有重大影響。

但萬(wàn)泰生物還表示，未來(lái)不排除世衛(wèi)組織和國(guó)內(nèi)政府積極推動(dòng)1劑次或2劑次接種免疫程序。若現(xiàn)有廠家以及新進(jìn)入者通過(guò)臨床試驗(yàn)以及注冊(cè)變更等獲批注冊(cè)許可，在國(guó)內(nèi)或境外推動(dòng)1劑次或2劑次接種免疫程序，將對(duì)整個(gè)宮頸癌疫苗的市場(chǎng)供應(yīng)和接種免疫產(chǎn)生較大影響。

今年3月，沃森生物的2價(jià)HPV疫苗獲批上市，成為國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的新入局者。沃森生物董秘張荔對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，已上市的疫苗產(chǎn)品接種程序需要嚴(yán)格按照獲批的產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行，否則涉嫌違法。其次，WHO的建議側(cè)面說(shuō)明了HPV疫苗全球市場(chǎng)的供需矛盾太大，短缺嚴(yán)重。

針對(duì)WHO提出的將與各方協(xié)商后修改疫苗接種程序的說(shuō)法，張荔認(rèn)為：“這一過(guò)程不好評(píng)判，估計(jì)會(huì)很難，時(shí)間也會(huì)很長(zhǎng)”。

業(yè)內(nèi)對(duì)WHO建議的出發(fā)點(diǎn)有共識(shí)

但更改程序落地還需多方博弈

消息傳開(kāi)當(dāng)日，各大券商也緊急發(fā)布觀點(diǎn)。記者獲得的一份機(jī)構(gòu)研報(bào)寫道：本次SAGE會(huì)議得出結(jié)論的背景是——SAGE認(rèn)為完成2030年消除宮頸癌戰(zhàn)略目標(biāo)難度較大，因此希望加大產(chǎn)能供應(yīng)或提高人口覆蓋。但要實(shí)際降低疫苗接種程序，需要大量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證積累，比如在大樣本臨床中觀察1針或2針?lè)ń臃N后免疫效果以及疫苗保護(hù)周期是否與現(xiàn)有免疫程序出現(xiàn)明顯變化，以及未來(lái)是否需要進(jìn)行加強(qiáng)免疫等細(xì)節(jié)，因此耗時(shí)很長(zhǎng)。而且此類試驗(yàn)發(fā)起方為企業(yè)，實(shí)操層面企業(yè)意愿較低。

記者獲得的另一份機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)則寫道：即使接種程序由三針改為兩針，行業(yè)滲透率以及可及性的提升相信能有效填補(bǔ)市場(chǎng)，有望帶來(lái)第三世界相關(guān)國(guó)家對(duì)HPV接種的旺盛需求。

記者了解到，對(duì)于WHO提出建議的出發(fā)點(diǎn)和實(shí)操難度，業(yè)內(nèi)有一定共識(shí)。疫苗專家陶黎納接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)也表示，WHO建議的單針接種在業(yè)內(nèi)早有呼聲，但到實(shí)際落地可能還需要一段時(shí)間。從免疫學(xué)原理來(lái)講，第二針接種屬于加強(qiáng)免疫過(guò)程，免疫刺激更加強(qiáng)烈，效果也會(huì)更好，因此目前除了少量活病毒疫苗，鮮有單針接種疫苗。

陶黎納分析稱，之前默沙東獨(dú)享全球HPV市場(chǎng)，市場(chǎng)供需存在缺口，產(chǎn)能提升空間較大。未來(lái)隨著沃森生物、萬(wàn)泰生物等國(guó)內(nèi)企業(yè)和國(guó)外企業(yè)的產(chǎn)能建設(shè)提速，產(chǎn)能問(wèn)題將得到緩解。只不過(guò)目前看來(lái)，“WHO有些等不及了”。

“比起讓一部分人吃飽，肯定是讓所有人都不餓這個(gè)目標(biāo)更好。”但據(jù)陶黎納判斷，短期內(nèi)，國(guó)內(nèi)HPV疫苗接種實(shí)際接種程序不會(huì)修改，即使對(duì)于默沙東等全球疫苗企業(yè)，2~3年內(nèi)改變接種程序的可能也比較小。“不過(guò)，對(duì)于無(wú)法接種第二針的群體而言，世衛(wèi)組織的說(shuō)法相當(dāng)于一顆定心丸，說(shuō)明HPV疫苗單針接種與多針接種的實(shí)際效果相差不大。”陶黎納說(shuō)。

WHO建議減劑次、企業(yè)忙研發(fā)擴(kuò)產(chǎn)

都是為了實(shí)現(xiàn)“HPV疫苗自由”

根據(jù)WHO提出的《加速消滅宮頸癌全球戰(zhàn)略》，到2030年，要實(shí)現(xiàn)“90%的女孩在15歲前要完成HPV疫苗接種；70%的35歲至45歲女性接受高效檢測(cè)方法篩查；90%確診宮頸疾病的女性得到治療”。包括中國(guó)在內(nèi)的眾多成員國(guó)共同承諾消除宮頸癌。

我國(guó)近年來(lái)也密集出臺(tái)政策促進(jìn)宮頸癌防治工作。除在多地開(kāi)展HPV疫苗免費(fèi)接種外，近日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于貫徹2021-2030年中國(guó)婦女兒童發(fā)展綱要的實(shí)施方案》(以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施方案》)明確，到2030年適齡婦女宮頸癌人群篩查率達(dá)到70%以上。

作為有效預(yù)防宮頸癌的手段，HPV疫苗近年來(lái)一直受困于產(chǎn)能有限、成本較高，導(dǎo)致普及率提升困難。“HPV九價(jià)疫苗一針難求”、靠黃牛加價(jià)搶疫苗等現(xiàn)象長(zhǎng)期存在。據(jù)報(bào)道，2020年8月，深圳市疾控中心的一期疫苗預(yù)約達(dá)到了歷史號(hào)源最多的5761個(gè)名額，但申請(qǐng)者卻超過(guò)了22萬(wàn)，“中簽率”僅為2.58%。

供不應(yīng)求的市場(chǎng)點(diǎn)燃了企業(yè)加速研發(fā)擴(kuò)產(chǎn)的熱情，也讓W(xué)HO嘗試通過(guò)單劑次接種等方式提升接種率。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》梳理，多家HPV疫苗廠商已提出擴(kuò)產(chǎn)或產(chǎn)能爬坡計(jì)劃。

公開(kāi)信息顯示，默沙東將繼續(xù)擴(kuò)大現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)能并啟動(dòng)新設(shè)施，HPV疫苗供應(yīng)量預(yù)計(jì)將在2020年至2023年間增長(zhǎng)一倍。

據(jù)萬(wàn)泰生物今年4月披露，公司已經(jīng)具備年產(chǎn)3000萬(wàn)支2價(jià)HPV疫苗的生產(chǎn)能力，公司還定增募資11億元將九價(jià)疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能增至6000萬(wàn)支。

沃森生物方面則在接受媒體采訪時(shí)表示，公司已經(jīng)建成了年產(chǎn)能達(dá)3000萬(wàn)劑2價(jià)HPV疫苗的生產(chǎn)基地。

未上市者則在積極布局研發(fā)。

除最新獲批的沃森生物外，國(guó)內(nèi)的瑞科生物、康樂(lè)衛(wèi)士、博唯生物等多家企業(yè)都在布局HPV疫苗。

在最緊缺的九價(jià)疫苗方面，國(guó)內(nèi)九價(jià)HPV疫苗在研的企業(yè)已有5家。目前，瑞科生物、康樂(lè)衛(wèi)士、博唯生物的九價(jià)HPV疫苗處于III期臨床試驗(yàn)階段。萬(wàn)泰生物旗下的九價(jià)HPV疫苗也已處于III期臨床試驗(yàn)階段，有望成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗產(chǎn)品。

增加上市數(shù)量和產(chǎn)能規(guī)模，是疫苗生產(chǎn)企業(yè)最樂(lè)見(jiàn)其成的方法。而如果按照單劑次接種的方式，市場(chǎng)規(guī)模將大幅縮減。

以國(guó)聯(lián)證券3月推算的國(guó)內(nèi)女性HPV疫苗存量市場(chǎng)空間作為基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)尚未接種HPV疫苗的女性約31670萬(wàn)人，如果未來(lái)HPV疫苗滲透率較為中性，將有10253萬(wàn)人接種HPV疫苗，其中9~15歲女性3413.2萬(wàn)人，16~26歲女性2962萬(wàn)人，27~45歲女性3877.8萬(wàn)人。

如結(jié)合WHO專家具體建議，9~15歲的女性平均接種1.5劑次HPV疫苗；16~26歲女性平均接種1.75劑次疫苗；27~45歲以上的女性平均接種2劑次HPV疫苗，新推算的市場(chǎng)規(guī)模為1591.86億元，相較原市場(chǎng)規(guī)模縮水11.71%。

HPV疫苗是改變接種程序還是依靠企業(yè)擴(kuò)產(chǎn)“解渴”，其最終都是為了消滅宮頸癌這一共同目標(biāo)服務(wù)。

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)-500985021