每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

君實(shí)生物董秘陳英格。圖片來源：受訪者供圖

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2021年）》，2021年登記臨床試驗(yàn)的前10位靶點(diǎn)分別為PD-1、PD-L1、VEGFR、HER2等，其中PD-1和PD-L1尤為突出，適應(yīng)癥也主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域；從試驗(yàn)分期分析，PD-1和PD-L1靶點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的比例亦高于其他靶點(diǎn)。

在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，君實(shí)生物（SH688180，股價(jià)64.44元，市值588.08億元）董秘陳英格也表示，創(chuàng)新藥企業(yè)“出海”是一條必然的道路，尤其是近些年來，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)管線上的側(cè)重，逐漸由Fast-Follow（快速追蹤新藥）向First-in-Class（源頭創(chuàng)新）轉(zhuǎn)型，對(duì)于第一梯隊(duì)的創(chuàng)新藥企來說，具備國(guó)際化的競(jìng)爭(zhēng)力、致力于解決全球患者的臨床需求，“這既是潮流和趨勢(shì)，也是行業(yè)發(fā)展的必然”。

不過截至目前，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路走得并不順暢，在萬春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼等相繼折戟FDA后，業(yè)內(nèi)也開始思考國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”之路到底該怎么走。

“出海”正當(dāng)時(shí)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥應(yīng)該怎么做？

7月6日晚，君實(shí)生物公告稱，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理了公司重新提交的特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），目標(biāo)審評(píng)日期定為2022年12月23日。

君實(shí)生物最初向FDA提交特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)還要追溯到去年3月，作為國(guó)內(nèi)首家向FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗藥企，君實(shí)生物在彼時(shí)就被業(yè)內(nèi)寄予厚望；今年5月，F(xiàn)DA表示待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查由于新冠疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，首次上市申請(qǐng)因此暫被擱置；隨后不久，君實(shí)生物再向FDA重新提交了特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)。

陳英格透露，F(xiàn)DA快速地對(duì)本次申報(bào)進(jìn)行了受理，整個(gè)流程非常順暢。她認(rèn)為，如果下半年能夠順利完成工廠核查，君實(shí)生物將有“非常大的機(jī)會(huì)”于今年內(nèi)實(shí)現(xiàn)特瑞普利單抗鼻咽癌適應(yīng)癥在美國(guó)的獲批上市。如若批準(zhǔn)，君實(shí)生物的北美合作伙伴Coherus BioSciences計(jì)劃于2023年第一季度在美國(guó)推出特瑞普利單抗，特瑞普利單抗也將成為美國(guó)首個(gè)且唯一用于鼻咽癌治療的腫瘤免疫藥物。

不過截至目前，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路走得并不順暢，在萬春醫(yī)藥的普那布林、信達(dá)生物的PD-1單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼等相繼折戟FDA后，業(yè)內(nèi)也開始思考國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”之路到底該怎么走。

在陳英格看來，對(duì)于要在美國(guó)上市的海外藥物，非常重要的一點(diǎn)是其注冊(cè)臨床研究方案要獲得FDA認(rèn)可，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行預(yù)溝通，并在臨床試驗(yàn)推進(jìn)的過程中持續(xù)交流，這樣才能在達(dá)到臨床終點(diǎn)并向FDA申報(bào)時(shí)更為順暢。

其次，F(xiàn)DA作為美國(guó)的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)，它一定優(yōu)先考慮藥物是否能夠滿足美國(guó)患者和美國(guó)臨床實(shí)踐的需求，“所以從申請(qǐng)方的角度來說，你要去提供各種各樣的證據(jù)去論證這一點(diǎn)。以PD-1/PD-L1為例，其在美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)是商業(yè)化較為成熟的產(chǎn)品了，而國(guó)產(chǎn)PD-1作為一名后來者，要在美國(guó)上市，就需要在適應(yīng)癥的選擇上做出好的判斷；以及開展的國(guó)際多中心臨床研究，也需要能反映患者人種多樣性，從而去論證美國(guó)患者是否能夠從中獲益。”陳英格表示。

此外，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，還要對(duì)照當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法的臨床數(shù)據(jù)。過去，由于大部分晚期腫瘤的一線治療標(biāo)準(zhǔn)是化療，臨床研究只需將化療作為對(duì)照組，結(jié)果優(yōu)于化療就很可能獲批。“但現(xiàn)在，歐美國(guó)家以及國(guó)內(nèi)的一些一線療法都已經(jīng)轉(zhuǎn)變成PD-1/PD-L1（抑制劑）加化療，監(jiān)管部門就會(huì)提高門檻，需要提供優(yōu)于目前標(biāo)準(zhǔn)療法的方案，才有機(jī)會(huì)申報(bào)一線適應(yīng)癥。”

她還提到，F(xiàn)DA在藥物審評(píng)上的這幾點(diǎn)要求，君實(shí)生物的特瑞普利單抗有其優(yōu)勢(shì)所在：針對(duì)未被滿足的臨床需求，特瑞普利單抗此次申請(qǐng)的鼻咽癌適應(yīng)癥，在美國(guó)尚無腫瘤免疫療法獲批用于該領(lǐng)域治療。陳英格表示，F(xiàn)DA也曾幾次在公開文件中表示他們非常歡迎企業(yè)去申報(bào)這類（臨床需求未被滿足）的適應(yīng)癥，在審評(píng)過程中也會(huì)允許一定的監(jiān)管靈活度。

談PD-1商業(yè)化得失：仍有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)突破

作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物的研發(fā)廠商，君實(shí)生物2021年的業(yè)績(jī)表現(xiàn)并不理想。年報(bào)顯示，PD-1特瑞普利單抗去年?duì)I業(yè)收入共計(jì)4.12億元，同比下降58.96%，較2020年的10.03億元減少了近6億元，這也是特瑞普利單抗自2018年底獲批以來年銷售額最低的一年。橫向?qū)Ρ瓤矗趪?guó)產(chǎn)PD-1“四小龍”中，君實(shí)生物特瑞普利單抗的銷售收入也處于墊底位置。

君實(shí)生物方面將特瑞普利單抗收入下滑歸因于三方面因素的影響：一是特瑞普利單抗進(jìn)入醫(yī)保后降價(jià)超過60%；二是公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人及內(nèi)部營(yíng)銷人員進(jìn)行了幾輪調(diào)整；三是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。

站在研發(fā)的角度，盡管君實(shí)生物在PD-1上起步最快，但時(shí)至今日，百濟(jì)神州（SH688235，股價(jià)106.70元，市值1438.67億元）、恒瑞醫(yī)藥（SH600276，股價(jià)38.02元，市值2425.30億元）、信達(dá)生物（HK01801，股價(jià)36.90港元，市值541.49億港元）分別以9項(xiàng)、8項(xiàng)、6項(xiàng)PD-1藥物的獲批適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)趕超。

陳英格坦言，研發(fā)進(jìn)度上落后所帶來的壓力已經(jīng)在年報(bào)業(yè)績(jī)中有所體現(xiàn)，2021年特瑞普利單抗在商業(yè)化上確實(shí)做得不好，整體銷售收入承壓，也因此經(jīng)常被資本市場(chǎng)所詬病。“我覺得適應(yīng)癥是非常重要的一方面，從最開始通過有條件獲批上市，到進(jìn)入醫(yī)保的三個(gè)適應(yīng)癥，其實(shí)都還是相對(duì)較小的適應(yīng)癥。”

換言之，這也是君實(shí)生物采取的“小適應(yīng)癥到大適應(yīng)癥”戰(zhàn)略帶來的業(yè)績(jī)陣痛。不過，陳英格表示，從今年開始，特瑞普利單抗將會(huì)進(jìn)入到適應(yīng)癥上的“爆發(fā)期”；業(yè)績(jī)層面，特瑞普利銷售情況的改善已在財(cái)報(bào)中有所體現(xiàn)，2022年第一季度，特瑞普利單抗銷售收入環(huán)比2021年四季度提升211.69%，同比2021年一季度提升34.05%，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷售活動(dòng)逐步走出低谷。

5月17日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱特瑞普利單抗新增適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，可聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療。據(jù)了解，此次特瑞普利單抗獲批的食管鱗癌是食管癌的主要組織學(xué)亞型之一，中國(guó)每年新發(fā)病例超過30萬。而食管癌也是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。“此外，預(yù)計(jì)今年年內(nèi)一線的非小細(xì)胞肺癌也能夠獲批，這兩個(gè)都是比較大的適應(yīng)癥。”陳英格透露。

除了廣泛布局多瘤種的一線治療外，君實(shí)生物還在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等適應(yīng)癥上前瞻性地布局圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療，推進(jìn)腫瘤免疫治療在腫瘤患者病程早期的應(yīng)用，預(yù)計(jì)在今年下半年就會(huì)有III期數(shù)據(jù)的陸續(xù)讀出。

另外，在陳英格看來，目前無論是君實(shí)生物的特瑞普利單抗，還是其他的PD-1產(chǎn)品，仍處于逐步積累的早期階段，在此時(shí)評(píng)判商業(yè)化的成功與否為時(shí)尚早。

“商業(yè)化需要由臨床研究的推進(jìn)和獲批來提供‘彈藥’，這些實(shí)實(shí)在在的、臨床上的推進(jìn)，對(duì)于商業(yè)化將會(huì)有直接的促進(jìn)作用。如果我們布局的適應(yīng)癥進(jìn)展順利，未來將有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)突破，在商業(yè)化上有進(jìn)一步的擴(kuò)展。”陳英格表示。 

圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

從Biotech到Biopharma，君實(shí)生物走到哪了？

科創(chuàng)板開市三年，“硬科技”底色持續(xù)彰顯，該板塊上市公司高度集中于高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)和戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，以生物醫(yī)藥行業(yè)為代表，一批重視研發(fā)與創(chuàng)新能力的企業(yè)備受關(guān)注。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理，截至發(fā)稿前，在科創(chuàng)板上市的生物醫(yī)藥企業(yè)共92家，占比已達(dá)到約21%，二級(jí)市場(chǎng)上總市值規(guī)模也達(dá)到接近12000億元。從IPO的角度看，2021年共有89家生物醫(yī)藥企業(yè)在A股、港股及美股完成IPO，其中在科創(chuàng)板上市的有34家，38%的生物醫(yī)藥企業(yè)選擇在科創(chuàng)板上市。陳英格認(rèn)為，醫(yī)藥企業(yè)傾向選擇科創(chuàng)板上市，其背后原因或與科創(chuàng)板對(duì)醫(yī)藥企業(yè)上市標(biāo)準(zhǔn)放寬、國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥投資熱度高漲等原因有關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前科創(chuàng)板中帶U（即尚未實(shí)現(xiàn)盈利）的生物醫(yī)藥企業(yè)共有13家，其中多數(shù)為Biotech公司，如澤璟制藥（SH688266，股價(jià)34.04元，市值81.07億元）、君實(shí)生物、前沿生物（SH688221，股價(jià)16.46元，市值59.22億元）、迪哲醫(yī)藥（SH688192，股價(jià)26.42元，市值106.79億元）等，這些Biotech公司大都懷揣著從Biotech成長(zhǎng)為Biopharma的理想。

“君實(shí)生物從一開始就堅(jiān)定地要成為Biopharma，要做全產(chǎn)業(yè)鏈。”陳英格表示。在公司成立之初，由于幾位創(chuàng)始人都有生物藥研發(fā)背景，還包括CMC（化學(xué)成分生產(chǎn)和控制）方面的專家，很快就在中國(guó)和美國(guó)搭建了大分子藥物的自主研發(fā)平臺(tái)；在之后的幾年中，君實(shí)生物逐步建立起蘇州吳江、上海臨港兩個(gè)生產(chǎn)基地，擁有了單克隆抗體生產(chǎn)能力；隨著藥物研發(fā)的推進(jìn)，君實(shí)生物也組建了自己的臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)；特瑞普利單抗上市后，商業(yè)化團(tuán)隊(duì)也在摸索中成長(zhǎng)；在美國(guó)上市申報(bào)的過程，不斷補(bǔ)齊海外的臨床團(tuán)隊(duì)，為國(guó)際化做好準(zhǔn)備。“可以說，我們現(xiàn)在已經(jīng)基本上具備了全產(chǎn)業(yè)鏈所需的各個(gè)環(huán)節(jié)的功能。”

不過，從Biotech到Biopharma的路依然任重而道遠(yuǎn)。當(dāng)被問及，在達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)后，君實(shí)生物才算真正成長(zhǎng)為Biopharma。陳英格的回答是：當(dāng)企業(yè)不再依靠外部融資，其商業(yè)化產(chǎn)品足夠豐富，有足夠的自我“造血”能力時(shí)，就可以說一定程度上達(dá)到了Biopharma的標(biāo)準(zhǔn)。

今年3月初，君實(shí)生物發(fā)布《2022年度向特定對(duì)象發(fā)行A股股票預(yù)案》，擬募資不超過39.8億元，用于創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目、上海君實(shí)生物科技總部及研發(fā)基地項(xiàng)目。與預(yù)案相比，6月20日發(fā)布的定增募集說明書申報(bào)稿中，募資金額略有調(diào)整，由不超過39.8億元改為不超過39.69億元。

其中，君實(shí)生物擬使用募集資金36.71億元用于創(chuàng)新藥物的臨床研究及臨床前研究，重點(diǎn)管線包括JS001（PD-1特瑞普利單抗）后續(xù)境內(nèi)外臨床研發(fā)、JS004（抗BTLA單抗）境內(nèi)外III期臨床研發(fā)、JS009（抗CD112R單抗）境內(nèi)外臨床研發(fā)等臨床研發(fā)項(xiàng)目等。陳英格表示，募資方案經(jīng)過多維度的審慎考慮，“基于在臨床前和臨床上取得的初步數(shù)據(jù)，此次研發(fā)方面的募資項(xiàng)目都是我們認(rèn)為在未來3~5年的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中能夠給企業(yè)帶來競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，也能夠?yàn)槠髽I(yè)提升內(nèi)在價(jià)值的新藥品種或新適應(yīng)癥研究”。

基于外部日趨激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，如果能更早獲得幾個(gè)核心產(chǎn)品的新適應(yīng)癥，在管線上后續(xù)的源創(chuàng)靶點(diǎn)、新藥品種研發(fā)上搶先機(jī)，對(duì)于企業(yè)在國(guó)內(nèi)和海外市場(chǎng)獲得先發(fā)優(yōu)勢(shì)是很重要的。“在這個(gè)行業(yè)中，先機(jī)是非常重要的。它能夠帶來的往往是幾倍以上的市場(chǎng)空間，甚至是成或者敗的區(qū)別。所以面對(duì)這樣的機(jī)會(huì)，我們不想錯(cuò)過。”

今年以來，資本市場(chǎng)整體疲弱，君實(shí)生物這筆涉及資金將近40億元的定增計(jì)劃被許多投資者認(rèn)為是“逆勢(shì)”啟動(dòng)。但在陳英格看來，“逆勢(shì)”不一定是一個(gè)貶義詞，相反對(duì)于Biotech公司而言，順勢(shì)擴(kuò)張反而往往會(huì)導(dǎo)致泡沫堆積、增加風(fēng)險(xiǎn)。“但如果別人都在因?yàn)橐恍┢炔坏靡训脑蚨湛s，我們的手上這時(shí)候如果能再多一些‘子彈’，讓公司在競(jìng)爭(zhēng)中獲得優(yōu)勢(shì)并且拉開差距，對(duì)于企業(yè)的中長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)有非常大的助力。”