每經記者 林姿辰    每經編輯 文多    

2月16日，國內第一梯隊創(chuàng)新藥企業(yè)諾誠健華（SH688428，股價12.44元，市值219億元）開盤下行，截至收盤，跌幅18.37%。

消息面上，前一日盤后，公司發(fā)布公告，近日，Biogen Inc.（以下簡稱“渤健”，BIIB，股價270.621美元，市值389.70億美元）通知公司，決定為便利而終止（Terminate for Convenience）雙方此前達成的合作和許可協(xié)議（指奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化），公司將重獲許可協(xié)議項下授予渤健的所有全球權利。

對于市場上關于該產品被“退貨”的說法，諾誠健華方面接受《每日經濟新聞》記者采訪時予以否認，并對奧布替尼展示出較高的信心。公司表示相關試驗二期數據將在90天之后公布，本次協(xié)議終止不會影響首付款及其他相關已確認收入，雙方均不會對此次協(xié)議終止支付違約金。

但在拋售股票的投資者眼里，雙方終止合作的原因不明意味著不確定性。“肝損傷”風險、同類產品競爭日益復雜，都是奧布替尼需要跨過的障礙。

市場聲音：8億多美元里程碑付款收不到了

二級市場對于消息的強烈反應，與奧布替尼的意義不無關聯(lián)。

對于行業(yè)，這款于2020年12月附條件獲批的抗腫瘤藥物，是第二款獲批的國產BTK抑制劑，可用于治療成人套細胞淋巴瘤（MCL），以及成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。

圖片來源：公司公告截圖

在2022年末，公司旗下CD19單抗藥物在中國香港獲批上市之前，奧布替尼是諾誠健華唯一一款商業(yè)化產品，上市銷售半年多收到了全球MS（多發(fā)性硬化癥）龍頭渤健拋去的橄欖枝，成為公司首款license out（授權合作）的產品。

2021年7月，諾誠健華與渤健就有望治療MS和其他自身免疫性疾病的口服小分子BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化達成合作和許可協(xié)議，約定公司將奧布替尼在MS領域的全球獨家權利、除中國以外區(qū)域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利授予渤健。

根據協(xié)議約定，渤健向諾誠健華一次性支付不可退還和不予抵扣的首付款1.25億美元，并且最高還將有8.125億美元的銷售里程碑付款。

這項合作只維持了約一年半的時間。2月15日，諾誠健華發(fā)布公告稱，渤健決定為便利而終止（Terminate for Convenience）雙方此前達成的合作和許可協(xié)議。公司將重獲協(xié)議項下授予渤健的所有全球權利，包括相關知識產權、研發(fā)決策權、生產和商業(yè)化權益，以及源自奧布替尼的商業(yè)收益。雙方將在90天內完成權益過渡。

2月16日，諾誠健華方面對《每日經濟新聞》記者表示，Terminate for Convenience是個法律術語，可以被視為自由解除，沒有理由（Terminate without Reasons）。這是之前合同里提到的，不需要出現任何情況觸及。雙方均不會對此次協(xié)議終止支付違約金，協(xié)議終止也不會影響公司收到的首付款及其他相關已確認收入。

不過，大量投資者還是急忙出逃。截至16日收盤，諾誠健華當天在A股和港股的股價分別下跌18.37%和27.34%。

投資者的悲觀情緒或源于兩個方面，一是雙方合作破裂原因未知，超8億美元的銷售里程碑是否實實在在打水漂了；二是奧布替尼針對MS的開發(fā)，此前就已在美國碰壁。

2022年12月23日，諾誠健華曾公告稱，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實施部分臨床擱置。理由是入組患者出現肝損傷。

在美國進行的二期研究將不會開展新的患者招募，受試者如使用奧布替尼70天或更短將中止用藥，完成超過70天研究的受試者則獲準繼續(xù)使用奧布替尼。美國以外地區(qū)的臨床招募將暫停。

公司：“退貨說”不當，堅信藥物能力

公告發(fā)布不久，諾誠健華BTK抑制劑遭渤健所謂“退貨”的消息在市場中迅速傳播，但在與《每日經濟新聞》記者交流時，公司方面稱這種說法并不恰當，并表示目前的二期臨床試驗處于雙盲階段，第三方數據機構正在分析研究，“渤健因為二期臨床試驗數據不佳終止合作”的說法完全沒有根據。

“這次與渤健的合作終止，有猜測是因為相關二期臨床試驗被hold（暫停）；但其實，雙方都沒有這樣說過。”公司方面人士表示。

在力挺諾誠健華的投資者眼中，渤健和諾誠健華的“和平分手”有另一個版本，即因重磅藥物專利到期陷入困頓的渤健，是雙方合作終止的主要責任人。

根據2月15日渤健公布的2022年財報，公司全年總營收101.73億美元，同比下降7.4%，凈利潤29.62億美元，同比增長71.43%，研發(fā)投入22.31億美元，同比下降10.8%。

圖片來源：渤健年報截圖

公司收入降低而凈利潤高速增長的原因，主要包括出售三星Bioepis公司全部股權所得的10億美元現金（總交易金額為23億美元）等。

從產品看，渤健針對MS治療的重磅藥物Tecfidera營收為14.44億美元，同比下降26%；針對髓性肌萎縮癥的諾西那生鈉營收為17.94億美元，同比下降5.9%。

據報道，在電話會議中，渤健明確表示會專注于重新調整公司的方向，將重心放在產品銷售額增長上，著眼于成本。具體來說，公司將根據項目的成功概率、所需成本，來重排藥物研發(fā)的優(yōu)先級，將資源重點放在那些在各自治療領域具有變革性的產品上，比如阿爾茨海默癥藥物Leqembi和口服抑郁癥新藥zuranolone。

諾誠健華還對奧布替尼積極表態(tài)，試圖給支持公司的投資者打一劑強心針。公司方面稱：“歡迎奧布替尼重回公司的自身免疫性疾病管線。奧布替尼治療MS的II期臨床研究仍在進行中，預計2023年第二季度公布中期分析結果。”此外，“公司已在國際頂尖學術會議EULAR以重磅口頭報告了奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡II期臨床試驗所取得的積極效果，公司堅信奧布替尼在中樞神經系統(tǒng)的血腦穿透屏障（BBB）能力，具備抑制B細胞和髓樣細胞功能的潛力，有望為所有MS亞型以及其他自身免疫性疾病進展提供有益的臨床價值”。

下一步：奧布替尼揭盲數據將公布

作為一種酶，BTK抑制劑在不同類型的惡性血液病中廣泛表達，所以在適應癥方面有較大探索空間。截至目前，全球監(jiān)管機構已批準5款BTK抑制劑，除了奧布替尼，還包括1款國產產品、3款進口產品，分別是伊布替尼（強生/艾伯維）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰來）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）、Tirabrutinib（吉利德/小野藥品）。

根據諾誠健華2022年中報，公司有14項奧布替尼適應癥在研，除了10項布局在血液瘤領域，還有4項布局在自身免疫性疾病領域，其中包括MS。

圖片來源：諾誠健華半年報截圖

但從適應癥看，目前獲批的BTK抑制劑多被批準用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）、復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、復發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液腫瘤，僅伊布替尼被批準用于治療慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

換言之，目前還沒有BTK抑制劑在自身免疫性疾病領域成藥。而在MS領域，BTK抑制劑與肝損傷問題共同出現并非首次。

2022年10月，德國默克Evobrutinib治療MS的Ⅱ期臨床數據顯示，治療組中轉氨酶升高的患者比例達26%，表明Evobrutinib存在較高的肝損傷風險；

2022年6月，FDA暫停了賽諾菲Tolebrutinib在MS、重癥肌無力方面開展的3期臨床試驗，原因是出現多例藥物引發(fā)的肝損傷。不過經過臨床調整后，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗之后得以繼續(xù)招募患者。

整體來看，肝損傷沒有堵死BTK抑制劑在MS領域的探索之路，但的確是奧布替尼需要解決的挑戰(zhàn)。

對此，諾誠健華方面稱，多發(fā)性硬化這種疾病似乎對肝臟非常敏感，目前獲批MS的藥物中絕大多數都有肝功能相關的問題。奧布替尼實驗中，受影響患者極少，時間主要發(fā)生在前兩個月，不過停藥可逆。因此需要加強患者轉氨酶監(jiān)測頻率，加以預防。奧布替尼在全球Ⅱ期臨床試驗入組已經基本完成，除去被要求中止用藥的患者，有140多名患者可以正常進行數據分析。

對于該項目未來的走向，諾誠健華方面對記者表示，公司90日過渡后重新接手，不再繼續(xù)患者入組，而是盡快完成揭盲和數據發(fā)布。如果數據比較好，無論是自主承擔費用，還是在國際市場尋找商業(yè)化合作伙伴，公司都會積極推進III期實驗；未來公司在自免管線的綜合布局上將有更多主動性和靈活性，例如授權合作可以基于適應癥劃分全球權利；也可能根據地理區(qū)域，劃分全球權利。

封面圖片來源：視覺中國