每經(jīng)記者 蔡鼎    每經(jīng)編輯 高涵    

近日，困擾人類多年的阿爾茨海默病研究再獲巨大突破。

據(jù)美東時間本周一（5月15日）發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)（Nature Medicine）》雜志上的一項研究，罕見的可對抗阿爾茨海默病的基因突變，終于在第二名患者身上發(fā)現(xiàn)。

哈佛大學(xué)的科學(xué)家們在一名哥倫比亞男子大腦識別出了RELN基因罕見遺傳變異（編碼信號蛋白reelin），該基因突變使得該男子出現(xiàn)阿爾茨海默病的時間推遲了20多年。

科學(xué)家們希望目前已知的這兩名罕見病例能讓研究人員開發(fā)出新的阿爾茨海默病治療方法。

預(yù)計發(fā)病年齡在50歲前，但72歲才確診輕度癡呆

據(jù)CNN，根據(jù)家族病史，這名哥倫比亞男子似乎注定在40多歲時出現(xiàn)記憶力的喪失，但他患病的時間比其他患者推遲了20多年。研究表明，該男子似乎受到了一種罕見的基因突變的保護(hù)，這種基因突變增強(qiáng)了一種幫助神經(jīng)細(xì)胞交流的蛋白功能。

這項研究于美東時間5月15日發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。研究稱，這是人類歷史上第二位被證實具有抵抗破壞性阿爾茨海默病基因突變的人。

科學(xué)家稱，了解這種基因變化是如何保護(hù)該男子大腦的，將可能有助于防止其他風(fēng)險人群患上阿爾茨海默病。

報道中稱，這名男子來自哥倫比亞安蒂奧基亞市的一個大家庭，他的許多家族成員都遺傳了一種名為presenilin-1（或稱PSEN1）的基因突變。PSEN1攜帶者幾乎肯定會在相對年輕的時候患上阿爾茨海默病。

隨后的結(jié)果是，這名男子的確攜帶了PSEN1的基因突變，最終也確實出現(xiàn)了記憶和思維方面的問題。他在72歲時被確診為輕度癡呆癥，然后經(jīng)歷了進(jìn)一步的記憶力衰退，最終于74歲時死于肺炎。

令所有研究人員驚訝的是，從各種跡象來看，這名男子早在50歲前就應(yīng)該出現(xiàn)記憶和思維方面的問題。然而，該男子在67歲首次接受神經(jīng)科醫(yī)生評估時，他的認(rèn)知能力仍然一切正常，他和他的家人也都沒有擔(dān)心他記憶力的衰退。因此，科學(xué)家們開始密切關(guān)注他的情況。當(dāng)醫(yī)生在他去世后檢查他的大腦時，發(fā)現(xiàn)這名男子的大腦中充滿了淀粉樣蛋白和tau蛋白，這兩種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積聚。

《華盛頓郵報》報道截圖

哈佛大學(xué)眼科系副教授、上述研究的主要作者Joseph Arboleda-Velasquez博士稱，“很明顯，他獨特的reelin蛋白使神經(jīng)細(xì)胞更好地發(fā)揮了作用。這給了我們一個巨大的啟示，只要在患者的大腦中注入更多的reelin蛋白，就可能真正地幫助阿爾茨海默病患者治療。”最新研究發(fā)現(xiàn)，眼科檢查可在最早期就幫助診斷阿茨海默癥。記者查詢發(fā)現(xiàn)，Joseph Arboleda-Velasquez博士的研究重點正是大腦和視網(wǎng)膜的神經(jīng)退行性疾病的遺傳學(xué)和病理學(xué)。

研究顯示，增強(qiáng)的reelin蛋白似乎保護(hù)了該男子大腦中一個非常特殊的部位，該部位位于鼻子后方大腦底部的一個區(qū)域，叫做內(nèi)嗅皮層。內(nèi)嗅皮層對衰老和阿爾茨海默病特別敏感。這個大腦區(qū)域也負(fù)責(zé)發(fā)送和接收與嗅覺相關(guān)的信號。嗅覺的喪失通常是大腦開始出現(xiàn)變化的先兆，而這些變化則會導(dǎo)致記憶和思維出現(xiàn)衰退。

“所以當(dāng)人們開始患有阿爾茨海默病時，都是從內(nèi)嗅皮層開始，然后逐漸擴(kuò)散開來 。”Arboleda-Velasquez博士說道。

妹妹攜帶相同基因突變，卻未受同等程度保護(hù)

除了這名男子的罕見基因突變病例外，2019年，科學(xué)家們還曾報告了一名女性病例，她本應(yīng)患有早期的阿爾茨海默病，卻保持了正常的記憶和思維邏輯能力，直到70多歲時才開始出現(xiàn)明顯的癥狀。

這名女子攜帶了兩個APOE3基因的突變副本，這個基因被稱為克賴斯特徹奇（Christchurch）突變，該突變似乎降低了APOE3蛋白的活性。和上文中該男子攜帶的reelin蛋白一樣，APOE是一種已知的信號分子，在形成一個人患阿爾茨海默病風(fēng)險中起著重要的作用。事實證明，這兩種情況之間存在著聯(lián)系：患者細(xì)胞上的reelin受體與APOE受體相同。

Arboleda-Velasquez博士認(rèn)為，這兩個罕見病例證明，攜帶reelin蛋白和APOE3基因就是防止阿爾茨海默病的重要途徑。《華盛頓郵報》報道中稱，更為重要的是，這兩名患者的大腦都充滿了淀粉樣斑塊，而淀粉樣斑塊恰恰就是迄今為止治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵目標(biāo)。最近，旨在清除淀粉樣斑塊的藥物還在美國獲得批準(zhǔn)。

然而，攜帶這兩種突變可能并不是對每個人都有同等程度的保護(hù)。在這項發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的最新研究中，該男子的妹妹雖然也攜帶有這種罕見的保護(hù)性基因突變，但對其妹妹的保護(hù)作用卻沒有該男子那么大。據(jù)其家人稱，該男子的妹妹在58歲時就出現(xiàn)了認(rèn)知能力的下降。

Arboleda-Velasquez博士稱，這可能是因為在女性中，這種基因的活性似乎隨著年齡的增長而下降，所以它不會產(chǎn)生那么多的reelin蛋白。“她們可能也攜帶這種突變，但不會像男性那樣表達(dá)得那么多。”Arboleda-Velasquez博士說道。

佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)的預(yù)防神經(jīng)學(xué)家Richard Isaacson博士稱，這樣的研究向我們展示了一些重要的東西：“在某些情況下，我們可以贏得與基因的拉鋸戰(zhàn)。”

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家Gil Rabinovici表示，“這些都是非常重大的發(fā)現(xiàn)，我的確認(rèn)為這些罕見病例對我們了解抗阿爾茨海默病能力和病原生物學(xué)有非常重要的意義。”

封面圖片來源：視覺中國