每經記者 陳星    每經編輯 董興生    

作為我國《罕見病目錄》收錄的首批121種罕見病之一，法布雷病在正常人群中預估患病率為1/100000?；颊咄ǔ蛟摬е滦氖曳屎?、腎衰、腦卒中及外周神經疼痛等病癥，心肌病變是導致患者死亡的主要原因。

臨床上，酶替代療法是法布雷病的主流治療方案，但兩周一次的治療頻率和終身用藥的經濟成本讓患者負擔沉重。近日，四川大學華西醫院啟動國內首個治療法布雷病的重組腺相關病毒（rAAV）基因藥物臨床研究項目（IIT）——“評價ZS805腺相關病毒載體表達人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治療中的安全性和有效性的臨床研究”，并完成首例患者治療。

該項目的牽頭研發者之一、華西醫院生物治療全國重點實驗室教授董飆表示，該基因藥物有望實現法布雷病“一針治療，長期乃至終身有效”。

患病后男性患者壽命預期減少15-20年

“患者患病后，手掌和腳掌就像被一團火焰包圍，痛苦感是極大的。”四川大學華西醫院內科主任、罕見病診療及研究中心副主任陳玉成介紹的這一特殊癥狀，正發生在法布雷病患者身上。

法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳性溶酶體蓄積病，也是我國《罕見病目錄》收錄的首批121種罕見病之一。研究顯示，該病在正常人群中預估患病率為1/100000，男性新生兒中發病率為1/110000~1/40000，男性患者病情多重于女性患者。

陳玉成介紹，法布雷病臨床表現多樣，常為神經、腎臟、皮膚、胃腸道、眼等多臟器受累?；颊叨嘣谇嗌倌陼r期出現癥狀，并隨病程進展而逐漸加重。腎臟、心臟和腦是后期主要受累臟器。而陳玉成所說的肢端灼燒感、疼痛感則是這種疾病導致的神經性疼痛癥狀之一，患者還可能出現出汗障礙（無汗或少汗）等癥狀。

作為一種進展性疾病，法布雷病最終會導致多器官功能衰竭，甚至過早死亡，心肌病變常是導致患者死亡的主要原因。男性患者壽命預期減少15至20年，女性患者壽命預期減少6至10年。

針對法布雷病，已經有了針對性的治療辦法。作為臨床主流療法，酶替代療法（ERT）被廣泛采用。2019年12月，中國首個用于治療法布雷病的藥物獲批上市，為來自賽諾菲旗下健贊公司的酶替代療法阿加糖酶β。2020年8月，武田創新藥物阿加糖酶α被國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于法布雷病長期酶替代治療。

上市初期，這兩款藥物的年費用高達百萬元級別。2021年末，阿加糖酶α通過醫保談判進入國家醫保藥品目錄，單針價格由1.2萬元降至3100元。但總體而言，酶替代療法的治療費用仍然不低，且兩周一次的靜脈給藥方式仍然給法布雷病患者帶來了諸多不便。

基因藥物完成首例患者治療

而基因治療技術的突破，給包括法布雷病在內的基因性疾病帶來了治愈的希望。

基因治療是指將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，以達到治療目的。其中也包括轉基因等方面的技術應用，也就是將外源基因通過基因轉移技術將其插入病人的適當的受體細胞中，使外源基因制造的產物能治療某種疾病。

四川大學華西醫院啟動的國內首個治療法布雷病的重組腺相關病毒（rAAV）基因藥物臨床研究項目（IIT）——“評價ZS805腺相關病毒載體表達人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治療中的安全性和有效性的臨床研究”，已經完成了首例患者治療。

圖片來源：華西醫院供圖

后續的檢查顯示，這名患者體內原本缺少的半乳糖苷酶活性已經達到了正常人水平，且在持續監測中。

四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室教授董飚介紹，該基因藥物有望實現法布雷病“一針治療，長期乃至終身有效”。同時，ZS805還選擇了能夠覆蓋大部分患者的AAV載體血清型，提高了該產品未來的適用范圍，有望進一步探索其他罕見病基因治療機制。

董飆表示，之所以探索基因藥物在罕見病治療方面的應用，一是因為我國的基因治療藥物跟醫療前沿地區的代差最小，非常有機會實現領先。ZS805的研發也保證了所有自有知識產權和原創專利技術，未來有機會將這款藥物推向世界。此外，截至目前，（不統計DNA疫苗和mRNA疫苗在內）全球已有7款AAV基因治療藥物獲批上市，這驗證了這類藥物前期基礎研究的有效性及各國藥品監管機構的認可，為后續研究的繼續深入奠定了基礎。

按照后續計劃，這款有望實現法布雷病“治愈”的藥物將于明年3月后開始I、II期合并的臨床研究，預計2027年完成III期臨床，2028年上半年實現上市申報。董飆表示，這款藥物有望成為全球首個或首批上市的原創法布雷病AAV基因治療藥物。

但值得一提的是，由于研發、生產成本等高昂，現有基因治療藥物的價格普遍昂貴，費用在幾十萬美元到數百萬美元不等。董飆認為，由于國內目前還沒有這樣的原創藥物上市，所以該類藥物的定價機制目前來說仍不清晰。“但可以肯定的是，一定會比國外的價格低很多倍。在顧及藥物可及性的同時，也讓研發有回報、企業能生存。”