每經記者 許立波    每經編輯 楊夏    

作為男性特有的惡性腫瘤，前列腺癌通常被認為是一種發病進展慢、早期癥狀不明顯的“懶癌”，并且由于前列腺癌的平均發病年齡較高，以至于一部分老年患者直到生命終結都不知道自己有前列腺癌。

但“懶癌”并不意味著可以放松警惕。事實上，正因為前列腺癌早期癥狀不明顯、早篩覆蓋率不足，加之發病處涉及私密部位導致不少男性產生“諱疾忌醫”的想法，多數患者在初診時其病情就已處于中晚期，嚴重拖累了我國前列腺癌患者的總體預后表現。

“前列腺癌是老百姓最容易忽視的疾病，也是最容易延誤診斷而耽誤治療的病種，我稱之為危及男性生命的頭號‘隱形殺手’。”南昌大學第二附屬醫院泌尿外科副主任醫師江偉凡在接受《每日經濟新聞》記者采訪時指出。

圖片來源：視覺中國（圖文無關）

前列腺癌在我國的發病率呈現持續快速增長趨勢

江偉凡援引的數據顯示，中國是前列腺癌發病率及死亡率較低的國家之一，2015年全國發病率為10.23/10萬，死亡率為4.36/10萬，但需要警惕的是，近年來前列腺癌在我國的發病率呈現持續快速增長趨勢。

據世界衛生組織國際癌癥研究機構統計預測，2020年中國前列腺癌發病率約15.6/10萬人，新發病例超11萬人，死亡人數超5萬人。目前，前列腺癌在中國的發病率，已位居男性發病第6位。前列腺癌正逐步成為影響中國中老年男性健康的重要疾病。

江偉凡介紹，隨著年齡的增長，50歲以上男性的前列腺癌發病率呈指數增加，70歲以上前列腺癌發病率已超過膀胱腫瘤位居男性泌尿生殖系腫瘤第1位。我國新診斷前列腺癌患者中位年齡為72歲，高峰年齡為75～79歲，而小于60歲前列腺癌相對風險較低。正因為前列腺癌發病率與年齡密切相關，因此前列腺癌又有“退休癌”之稱。

根據前列腺癌的發展階段，主要分為局限性前列腺癌、轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。如果癌癥僅局限于前列腺癌區域，通常就將其稱之為局限性前列腺癌；而一旦發展到晚期，癌癥已經發生了遠處轉移，則稱為轉移性前列腺癌。

值得注意的是，前列腺癌患者的生存時間與其臨床診斷時惡性腫瘤分期密切相關。如果早期發現，前列腺癌的5年生存率幾乎可以達到100%；mCRPC是前列腺癌終末期，也是目前前列腺癌治療的難點，一旦病情發展到這一階段，許多患者就已經喪失根治性手術的機會；數據顯示，既往mCRPC患者中位生存時間不足3年。

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前列腺癌的這一特性也使得早期篩查和診斷的作用更為凸顯。江偉凡提醒稱，篩查與早期診斷對前列腺癌來說是最重要的。我國對前列腺癌的篩查工作仍顯不足，距離前列腺癌早發現、早診斷、早治療的目標還相去甚遠。根據《前列腺癌篩查中國專家共識（2021年版）》所披露的數據，大多數國家前列腺癌的5年生存率在80%以上，美國高達97.4%，但中國前列腺癌的5年生存率與美國差距明顯，只有69.2%，導致這種巨大差異的關鍵就在于早期篩查。

江偉凡介紹，在前列腺癌發展初期，其與良性前列腺增生癥狀類似或無特殊臨床表現，一般可通過直腸指檢(DRE)或前列腺特異性抗原(PSA)篩查異常時發現。據悉，PSA是前列腺癌的腫瘤標志物，PSA篩查是首選的前列腺癌推薦篩查手段。但江偉凡也提醒稱，通常的腫瘤四項并不包括PSA，因而需要單獨開單；另外，還需要注意的是，“PSA在正常范圍內，也不能完全排除前列腺癌；PSA不在正常范圍內，也不一定就是前列腺癌。”

如果高度懷疑是前列腺癌，還可以通過磁共振成像(MRI)檢查、核磁共振波譜學檢查進行進一步檢查：磁共振成像(MRI)檢查可以顯示前列腺包膜的完整性、腫瘤是否侵犯前列腺周圍組織及器官，也可以顯示盆腔淋巴結受侵犯的情況及骨轉移病灶，在臨床分期上有較重要的作用。核磁共振波譜學檢查是利用前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生和正常組織中的差異而呈現出不同的波譜線，在前列腺癌診斷中具有一定價值。

“前列腺癌的最終確診則仍依賴于穿刺活檢組織進行組織病理學檢查。目前如果能夠采用先進的彩超設備配合麻醉科，采用靜脈復合麻醉下實施的經會陰前列腺穿刺活檢術，整個過程只需要15分鐘左右即可完成，相當于無痛胃鏡，非常方便快捷；該項工作也得到了病理科的大力支持，采用快速石蠟切片，穿刺第二天就可以拿到病理報告。”江偉凡表示。

高危人群應定期做PSA檢查和直腸指檢

目前，前列腺癌的病因尚未完全闡明。炎癥可能是前列腺癌的誘因之一，有研究表明前列腺炎與前列腺癌的發生、發展可能存在一定的關系，肥胖等代謝因素也可能影響前列腺癌，但具體機制仍不清楚。

“一方面，遺傳易感性可能源于遺傳學突變。另一方面，DNA損傷修復相關基因BRCAI/2、CHEK2、PALB2、BRIP1、NBS1等胚系突變也與前列腺癌發生風險相關。此外，前列腺癌發病風險與單核苷酸多態性(SNP)有關。通過前列腺癌全基因組關聯分析，已發現77個SNP與前列腺癌相關。”江偉凡指出。

此外，江偉凡還表示，目前已經被確認的前列腺癌內源性因素除了種族和年齡外，還包括遺傳因素的家族史。有前列腺癌家族史的患者，其確診前列腺癌的年齡比無家族史患者確診年齡會早6～7年。在外源危險因素中，雄激素及雌激素等水平紊亂與前列腺癌的發病密切相關，雄激素暴露程度與前列腺癌的發生密切相關。前列腺癌的其他危險因素還包括飲食習慣，例如高動物脂肪飲食可增加前列腺癌發病風險，維生素E、硒、木脂素、異黃酮的攝入不足也是前列腺癌的危險因素。

據此，江偉凡提醒稱，具有以下三種特征高危人群應定期做PSA檢查和直腸指檢：（1）年齡50歲的男性；（2）年齡45歲且具有前列腺癌家族史的男性；3）年齡40歲且基線PSA 1g／L的男性。

據中山一院微信公眾號介紹，目前前列腺癌治療方式主要分為以下幾種：一是內分泌治療。適合無法耐受手術或放療的病人，一些中晚期的病人通過輔助的內分泌治療可以重新獲得手術的機會。

二是化療。應用藥物為多西他賽，可應用于各個時期的病人，可聯合內分泌治療，也是雄激素耐受后的主要療法，安全性非常高。

三是放療。與手術有相似療效，需持續兩個月到半年，可帶來放射性腸炎和放射性膀胱炎，不少病人無法耐受。放療在歐美是主要療法，在我國一般用作輔助治療。

四是手術。是前列腺癌的首選療法，現在主流術式為達芬奇機器人輔助系統手術，可進一步減少創傷和出血量，大部分病人無需輸血。通過根治性手術，早期病人可實現痊愈，T2以內的10年生存率也可達到90%。

目前，前列腺癌強調多學科綜合治療，泌尿科、放療科、腫瘤科、病理科、放射影像科等學科的醫生和專家組建多學科團隊，根據患者病情制定綜合的個性化治療方案。

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我國AR抑制劑市場空間廣闊，多家知名藥企已入局

從藥物治療的角度分析，西南證券在研報中指出，目前國內前列腺癌藥物市場結構與國際存在較大差異，國外主要用藥以恩扎盧胺為代表的第二代AR（雄激素受體）拮抗劑，而國內的主流用藥仍以ADT（雄激素剝奪）治療和放化療為主，第二代AR拮抗劑因進入國內時間較短、價格較高等原因，市場份額相對較低。

根據藥融云數據，2021年美國前列腺癌藥物市場中，AR拮抗劑中恩扎盧胺占比高達38%，阿帕他胺和達洛魯胺占比分別為16.7%和4.5%，ADT療法藥物僅有亮丙瑞林仍有較大的市占率（20.6%），阿比特龍占比10%。而中國前列腺癌藥物市場中，ADT療法藥物市場份額最大，亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林分別占比28.6%、22.4%和9.9%，化療藥物多西他賽仍占比18.4%，阿比特龍占比9.6%，第一代AR抑制劑比卡魯胺占比9.6%。

據悉，截至目前，全球范圍內已上市的治療前列腺癌的AR抑制劑有7款，分別為第一代AR抑制劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和第二代AR抑制劑恩扎盧胺、阿帕他胺、達洛魯胺和瑞維魯胺，其中瑞維魯胺（恒瑞醫藥原研）為唯一一款國產原研藥物。

一項發表在《現代泌尿外科雜志》上的研究指出，目前，以阿帕他胺為代表的新型AR靶向藥物逐漸成為臨床治療前列腺癌的熱點。與傳統抗雄藥物相比，阿帕他胺與AR結合的親和力較比卡魯胺高7～10倍，具有更強的抗腫瘤活性。

在新型內分泌治療藥物中阿帕他胺同樣存在優勢。與治療劑量的恩扎盧胺相比，阿帕他胺的穩態血漿濃度和大腦藥物水平均較低，癲癇發作的不良事件較少，安全性更強。達洛魯胺的體內藥動學參數較阿帕他胺差，其適宜口服劑量為每日1200 mg，是阿帕他胺的5倍。并且與阿比特龍相比，阿帕他胺使用時無需與類固醇類激素共同給藥，減少了激素引起的潛在副作用。

在藥物可及性方面，包括注射用醋酸地加瑞克、阿帕他胺、達洛魯胺、PARP抑制劑奧拉帕利在內的多款前列腺癌藥物及新適應癥已納入醫保藥品目錄。以阿帕他胺為例，根據米內網數據，阿帕他胺在進入醫保目錄后銷售額持續高漲，在中國三大終端六大市場同比大漲503.99%。2022年在公立醫院終端（城市公立醫院+縣級公立醫院）的銷售額接近4億元，而在零售藥店終端（城市實體藥店+網上藥店）的銷售額也超過9000萬元。

據共研產業咨詢的預計，近年來我國AR抑制劑市場規模穩步增長，我國前列腺癌AR抑制劑市場規模從2015年的5億元增長到2019年的9億元，年復合增長率為13.6%，預計2024年市場規模將達到72億元，2030年將達到239億元，未來發展前景廣闊。越來越多的國內藥企也被吸引入局，除恒瑞醫藥外，海創藥業的氘恩扎魯胺NDA已獲受理，另一款AR PROTAC藥物HP518也已開展海外臨床，此外，海思科、正大天晴等藥企也有布局，但多處于臨床早期階段。

值得注意的是，在國產AR抑制劑中，此前最為知名的藥物反而要數在疫情期間“大放異彩”的普克魯胺（開拓藥業原研）。普克魯胺的設計初衷是治療前列腺癌和乳腺癌，但由于其在這兩項疾病領域的臨床數據并不出眾，開拓藥業的研發人員就試著“另辟蹊徑”進軍當時火熱的新冠特效藥賽道。

在新冠適應癥上，普克魯胺雖然曾階段性地取得了一些成果，甚至一度被認為是有希望最先獲批的新冠特效藥，但或許是由于后續臨床表現不佳，開拓藥業此后再未公布普克魯胺治療新冠的進展。而在前列腺癌適應癥上，普克魯胺同樣進展不順，今年3月28日，開拓藥業公布了普克魯胺治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅱ期研究結果，其主要終點總生存期（OS）未達到顯著性差異。

（通訊員 舒羿對此文亦有貢獻）

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