每經記者 許立波    每經編輯 梁梟    

斑禿是一種炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現為頭皮突然出現圓形或橢圓形的脫發區。發表在《國際皮膚性病學雜志》文章數據顯示，我國目前約有400萬斑禿患者，且近年來斑禿患病率呈逐年上升趨勢。

12月9日，值第十八屆中國醫師協會皮膚科醫師年會暨全國美容皮膚科學大會（CDA）在滬召開之際，江蘇省人民醫院皮膚科主任醫師范衛新接受了《每日經濟新聞》記者現場專訪。他表示，目前針對斑禿主要有激素、免疫抑制劑等治療手段。激素治療的問題在于其像“機關槍”一樣殺傷面太廣，盡管能起到抑制異常免疫的作用，但在很多方面存在副作用；另外，目前臨床使用較多的免疫抑制劑如環孢素類、甲氨蝶呤等，同樣存在副作用較大、療效不理想的問題。

“隨著對斑禿發病機制的深入研究，我們發現JAK/STAT信號通路或將成為斑禿治療領域優先聚焦的關鍵靶點。”范衛新表示。

范衛新正在接受《每日經濟新聞》記者專訪

圖片來源：受訪者供圖

精神休克和急性焦慮是最常見原因

范衛新向記者介紹，斑禿是一種自身免疫性疾病，毛囊免疫赦免的下降是斑禿的主要驅動因素。斑禿雖看起來像頭發局部病變，實際涉及神經系統、免疫系統、循環系統等，病因相當復雜，其結果導致毛囊組織缺血缺氧或免疫性損傷，隨后發根喪失生理性生長功能，毛發出現脫落。

“斑禿的發生是由于人體自身毛囊里的免疫豁免丟失，通俗點講，正常人的免疫系統不會攻擊自身的毛囊，但斑禿患者的免疫功能失去‘記憶力’了，把自己的毛囊也當作‘壞蛋’來攻擊了。”范衛新表示。

遺傳因素和精神神經因素等均會引發斑禿的發生。約1/3的患者有陽性家族史、同卵雙生子共同患病率約55%；精神休克和急性焦慮是斑禿脫發的最常見原因，30%斑禿患者會出現情緒壓力。該疾病可能會累及各個年齡、性別及種族的人群。

JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領域的新型靶點；JAK2已成為血液系統相關疾病治療和預防的確切作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶點；TYK2主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。

根據醫藥魔方統計數據，2022年JAK抑制劑的市場規模已超93.6億美元，輝瑞、禮來、艾伯維等頭部藥企均深度布局JAK抑制劑領域。預計隨著更具差異化藥品上市及適應癥不斷拓展，全球JAK抑制劑市場規模將進一步擴大。

目前國內獲批用于治療重度斑禿的JAK抑制劑藥物僅有兩款，分別為禮來的巴瑞替尼片和輝瑞的甲苯磺酸利特昔替尼膠囊。其中，前者針對JAK1/2靶點，于今年3月27日獲批；后者為高選擇性JAK3/TEC雙通路抑制劑，于10月19日獲NMPA批準。

在向記者解釋JAK抑制劑治療斑禿的作用機制時，范衛新介紹，在斑禿發病過程中，兩個細胞因子（干擾素γ、白細胞介素-15）起著關鍵的作用，這兩個細胞因子組成了正反饋鏈，不斷循環、加重，最終導致斑禿的發生。“JAK抑制劑可以針對這兩個重要的細胞因子將之阻斷，這樣就可以通過打斷斑禿的自身免疫反應或者是炎癥反應來達到治療斑禿的目的。”

未及時治療可能造成不可逆脫發

10月19日，國家藥監局（NMPA）官網宣布批準輝瑞的甲苯磺酸利特昔替尼膠囊上市，商品名為樂復諾®。利特昔替尼的主要優勢和差異性在于其將患者群體擴展到了12歲以上的青少年。

范衛新表示：“實際上，斑禿臨床最困惑的就是從12歲到18歲這一段年齡（的患者群體），有相當一部分患者沒有辦法用藥，為什么呢？因為當年齡小于12歲，通過強效類激素的封包治療就能讓患者獲得比較好的治療，但是當年齡超過12歲以后，再用這種局部封包治療的效果就很差。”

此外，范衛新還強調，對于青少年來說，12歲到18歲是心理發育非常重要的年齡段，如果在這一年齡段出現斑禿甚至是全禿的癥狀而不能得到有效治療，那么對其身心發展將造成很大的負面影響。

范衛新還要糾正公眾對于斑禿治療的一項錯誤觀念，即“出現斑禿不用著急，哪怕不治療頭發也能長回來”。實際上，很多斑禿患者就因為沒有及時治療造成不可逆的脫發。“國外曾針對斑禿患者的頭皮毛囊進行過活檢研究，結果顯示毛囊數量的下降速度非常快，可能第一個月斑禿患者在發病區域還留有很多毛囊，但第二個月就減少了一半，到第三個月可能只剩下不到20%了。”范衛新認為，這一研究結果提示，斑禿極有可能在短期內就將頭皮毛囊迅速破壞。“異常的免疫反應如果再激烈一點，就把毛囊破壞掉了。通俗來講，就是‘草根爛掉了就長不出草’了。”

因此，范衛新強調，患者一旦發現有斑禿的癥狀就應該及時到正規醫院皮膚科尋求專業的治療。“從我們的臨床觀察來看，斑禿病程越長的療效越差，病程越短的療效就越好。”

不過，目前獲批用于斑禿治療的兩款JAK抑制劑均未被納入醫保。記者查詢國家醫保藥品目錄后發現，禮來的JAK抑制劑雖然名列醫保乙類，但備注顯示“限診斷明確的類風濕關節炎經傳統DMARDs治療3—6個月疾病活動度下降低于50%者，并需風濕病專科醫師處方”。利特昔替尼則由于獲批時間較晚也并未趕上今年的醫保談判。未被納入醫保也就意味著，這兩款JAK抑制劑均無法進入廣闊的院內市場，這無疑將限制二者銷售進一步放量。

JAK抑制劑安全性難題如何解決？

“以輝瑞的利特昔替尼為例，我們不久前才完成Ⅲ期臨床，現在才正式上市，真正的安全性還要在長期的臨床使用中進行總結，”范衛新認為，盡管JAK抑制劑應用于斑禿治療的臨床經驗尚有不足，“但按照以往經驗進行預測，我認為新的JAK抑制劑將會為斑禿治療帶來非常有力的治療武器。”

值得注意的是，盡管JAK抑制劑具有可觀的臨床價值，但屢屢出現的安全性問題仍是行業關注的重點。

從藥物作用機制上看，抑制JAK-STAT通路雖可以減緩癥狀，但也極有可能抑制人體必要細胞因子的正常傳導。尤其是對于部分先期獲批上市的、選擇性較低的JAK抑制劑而言，其對JAK家族的“全盤打擊”會帶來多種副作用，在較高劑量下，產生脫靶效應，引起感染、靜脈血栓栓塞癥（VTE）、血脂異常等不良反應時有發生。

因此，2021年12月6日，美國食品藥品監督管理局（FDA）決定對艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的托法替布和禮來的巴瑞替尼使用新的安全警告和限制標簽。這些新的安全警告要求這三種藥物僅用于不能耐受或對TNF抑制劑反應不佳的患者。

針對JAK抑制劑的安全性問題，以輝瑞的利特昔替尼為例，范衛新援引了其ALLEGRO 2b/3期臨床研究結果，安全性數據表明利特昔替尼在成人和青少年患者中耐受性良好，大多數的不良事件（AE）嚴重程度為輕度或中度。ALLEGRO 2b/3期研究共入組718例斑禿患者、納入105例12歲—17歲的青少年患者、186例亞裔患者。亞裔亞組分析顯示，截至第48周的治療，在每日服用50mg甲苯磺酸利特昔替尼的重度亞裔斑禿患者中，無嚴重感染或機會性感染、結核、主要心血管不良事件、血栓栓塞事件、非惡性黑色素瘤的皮膚癌或惡性腫瘤的不良事件報告。

據此，范衛新認為：“臨床試驗結果表明，利特昔替尼是零死亡率、零腫瘤發生率，并且JAK抑制劑與安慰劑對比，其腫瘤風險也并沒有增加。所以在這方面，應該來說是比較安全的。”

此外，范衛新還補充道，JAK抑制劑現在大致分了一代/二代，或者說是非選擇性/選擇性的。現在二代JAK抑制劑通常都是選擇性的，能夠實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。現在高度選擇性的抑制劑可以阻斷的通路就很窄，防止其他通路帶來副作用，相較于其他非選擇性的JAK抑制劑，其臨床療效更可控、安全性更高、不良反應的發生率更低。“更高的選擇性也是JAK抑制劑未來的發展趨勢和方向。”