每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 文多    

近日，作為自身免疫性疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）沖上社交平臺(tái)熱搜。它是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，因目前無法根治，被稱作“不死的癌癥”。

四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科四級(jí)專家趙華接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，紅斑狼瘡的全稱是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，除了會(huì)引起皮膚性狀的改變外，也會(huì)引起全身多系統(tǒng)臟器的損害。“患者的臟器受損比例非常高，可以說沒有100%也超過90%。但如果患者從早期發(fā)病到治療、再到后期隨訪都能嚴(yán)格科學(xué)治療，即使出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器受損，也不影響病人的絕大多數(shù)身體機(jī)能和壽命。”趙華介紹說。

目前，臨床中將激素藥物、生物制劑等用于對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。其中，國內(nèi)已獲批用于治療該病的生物制劑包括葛蘭素史克的貝利尤單抗和榮昌生物（SH688331，股價(jià)67.75元，市值369億元）的泰它西普。

但總的來說，過去幾十年間，全球獲批用于治療該病的生物制劑只有寥寥數(shù)款。在國內(nèi)，盡管有多個(gè)上市公司宣布布局了相關(guān)適應(yīng)癥的藥物研發(fā)，也還是多處于早期研發(fā)階段。

患者臨床表現(xiàn)差異大 多系統(tǒng)臟器受損比例高

近期，紅斑狼瘡（SLE）在社交平臺(tái)引發(fā)關(guān)注。

根據(jù)國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心共同發(fā)起并撰寫的《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)展報(bào)告2020》（以下簡稱《報(bào)告》），SLE是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，發(fā)病原因不明，與遺傳、激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)，以患者血液中存在多種自身抗體和多器官受累為突出臨床特征。

隨著對(duì)SLE的認(rèn)識(shí)越來越全面，人們逐漸發(fā)現(xiàn)并認(rèn)識(shí)到，除了腎臟嚴(yán)重?fù)p傷，SLE還有皮膚、血液系統(tǒng)受累以及骨骼關(guān)節(jié)、肌肉受損等臨床表現(xiàn)。

國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心收錄的病例數(shù)據(jù)顯示，在SLE患者臟器受累的臨床表現(xiàn)中，排名前四位的是皮膚黏膜損害、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)損害和狼瘡性腎炎，患者比例分別為58.8%、55%、42.3%和33.7%，這證明了SLE是一種可以引起患者多臟器受累的全身性疾病。

廣東省第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任醫(yī)師郭欣對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示：“系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一名字的由來，是因最早發(fā)現(xiàn)這一疾病的患者往往出現(xiàn)面頰部類似蝴蝶形狀的紅疹，看上去像被狼咬過一樣。”

郭欣繼續(xù)說道：但SLE不僅僅會(huì)導(dǎo)致皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍、曬太陽過敏等皮膚黏膜問題，還會(huì)影響全身多個(gè)臟器系統(tǒng)。嚴(yán)重者有可能威脅生命，甚至導(dǎo)致死亡。

趙華則表示，從名字上看，“紅斑狼瘡”讓很多不了解它的人誤以為這是一種皮膚病或其他傳染性疾病。但它的全稱實(shí)際上是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，因此除了皮膚性狀的改變外，也會(huì)引起全身多系統(tǒng)臟器的損害，所以紅斑狼瘡絕對(duì)不是一個(gè)單一的皮膚病。

趙華還補(bǔ)充表示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臟器受損比例非常高。“可以說沒有100%也超過90%了，只是程度有輕重”。

趙華緊接著又說道：“但如果患者從早期發(fā)病到治療、再到后期隨訪都能嚴(yán)格科學(xué)治療，即使出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器受損，也不影響病人的絕大多數(shù)身體機(jī)能和壽命。”

而紅斑狼瘡的另一個(gè)重要特點(diǎn)，是患者的臨床表現(xiàn)多樣化、差異大。

“每一個(gè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的表現(xiàn)都可能和其他人不一樣，同一個(gè)病人在不同臨床階段的表現(xiàn)也不同。輕則長一些皮疹，重則臟器受損甚至出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。因此需要教育大眾的認(rèn)知是，如果患有紅斑狼瘡，不要一概判定為危急重癥，（不必）‘談狼色變’、但也不能輕視，應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)估和治療。”趙華總結(jié)說。

根據(jù)前述《報(bào)告》數(shù)據(jù)，我國SLE患病率約為每10萬人中30~70人，據(jù)此估算，（報(bào)告發(fā)布時(shí)）我國有SLE患者可近100萬人。發(fā)病對(duì)象以育齡期女性為主，男女患病比例為1：11.9，平均發(fā)病年齡為30.7歲，診斷時(shí)的平均年齡為31.6歲，平均診斷延遲10.8個(gè)月。

趙華表示，雖然大家把系統(tǒng)性紅斑狼瘡稱為“不死的癌癥”，但對(duì)于風(fēng)濕免疫科而言，這已是一個(gè)非常常見的疾病。無論患病率還是發(fā)病率已經(jīng)趨近于慢性疾病水平，雖然目前還無法根治，但經(jīng)過幾十年的努力，該疾病的臨床治療手段和臨床治療效果已經(jīng)有了很大的進(jìn)步。

此前，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰對(duì)媒體表示，SLE患者的5~10年生存率已較20世紀(jì)60年代的40%~50%有了顯著提高。

國內(nèi)已有兩款生物制劑獲批 降低患者對(duì)激素依賴

臨床中，已經(jīng)出現(xiàn)多種針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療手段及藥物。其中，激素仍然是目前治療SLE的基礎(chǔ)用藥。

來自中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）的數(shù)據(jù)顯示，我國84.13%的SLE患者正在使用激素治療，其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大，不良反應(yīng)也隨著劑量增加而增多。

但在臨床工作中，醫(yī)生通常面臨著“如何幫助患者減少甚至不使用激素”這一問題。國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心辦公室主任、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任李夢濤此前公開表示，分層治療是一種有效的方法，根據(jù)患者的病情使用不同的激素劑量，還可以在控制住病情的情況下，由醫(yī)生來決定逐漸減少激素用藥到最小，乃至停用。

如何減少疾病復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，降低臟器受累累積，使用維持疾病穩(wěn)定的最低激素劑量、甚至停用激素，改善患者的長期預(yù)后是達(dá)標(biāo)治療的重點(diǎn)內(nèi)容，也是當(dāng)前中國SLE診療中面臨的挑戰(zhàn)。

而生物制劑給系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來了新的治療手段。目前已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市的SLE生物制劑包括葛蘭素史克的貝利尤單抗和榮昌生物的泰它西普。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)截圖

廣東省第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任李天旺表示：對(duì)于激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或反復(fù)復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑。

他進(jìn)一步解釋說：相比激素、免疫抑制劑，生物制劑的優(yōu)點(diǎn)是，更好更快地控制病情活動(dòng)、改善臨床癥狀、預(yù)防和減少復(fù)發(fā)、控制和減少疾病所致的內(nèi)臟器官損害，并能幫助更快地減量、甚至減停激素，減少長期大量使用糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng)。

趙華則表示，生物制劑提供了更精準(zhǔn)的靶向性治療，比口服藥物的療效更精準(zhǔn)、治療更高效。

“生物制劑的功能打個(gè)比方，相當(dāng)于精準(zhǔn)判斷出哪些是壞細(xì)胞，再從上游精準(zhǔn)殺死這些壞細(xì)胞。而不是好壞細(xì)胞都一起殺。”趙華說道，“有了這些藥物，SLE患者對(duì)于激素的依賴得以降低，醫(yī)生在減停藥物時(shí)也有了更大信心。”

在用藥上，SLE的患者也無須長期進(jìn)行大量藥物治療。趙華將SLE用藥比喻為“拔河”，即“病情癥狀比較強(qiáng)時(shí)，我們用藥也要用點(diǎn)力，病情退一些了，相應(yīng)用藥也松”。

趙華還介紹說：“部分病情穩(wěn)定的患者，一個(gè)月的治療費(fèi)用可能就維持在五六百元、兩三百元。”

病情多樣性加劇藥物研發(fā)難度

但不能否認(rèn)的是，SLE目前仍然是一種無法治愈的疾病。且由于SLE這種疾病的異質(zhì)性、多樣性，臨床上對(duì)SLE新藥的需求仍然存在。

近年來，多家制藥企業(yè)也在針對(duì)SLE開發(fā)新的治療手段，但獲批藥物數(shù)量卻極其有限。記者注意到，最早獲批的生物制劑是葛蘭素史克的貝利尤單抗，其靜脈應(yīng)用劑型于2011年獲美國食品藥品管理局（FDA）上市許可，2017年其皮下注射劑型又獲批。2019年4月，貝利尤單抗擴(kuò)大適用人群，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其治療5歲以上的兒童SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。

一直到貝利尤單抗首次獲批十年后，2022年，阿斯利康的Anifrolumab單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的中重度SLE成年患者。

國內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)榮昌生物的泰它西普則是我國首個(gè)獲批用于治療SLE的“雙靶”生物制劑。2021年3月，該藥獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，該藥與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE成年患者。據(jù)榮昌生物2023年半年報(bào)，泰它西普在美國獲批進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)。

總結(jié)受訪對(duì)象的觀點(diǎn)，獲批的SLE藥物之所以寥寥，主要原因在于這種疾病的異質(zhì)性和多樣性，給其藥物的臨床入組、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、有效性驗(yàn)證都帶來了難點(diǎn)。

李天旺就表示：SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是一種高度異質(zhì)性疾病，不同患者的臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)程度和嚴(yán)重度都有所差異，為臨床試驗(yàn)制定終點(diǎn)制造了困難，導(dǎo)致很多生物制劑的臨床試驗(yàn)無法達(dá)到臨床終點(diǎn)；其次，SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，無法區(qū)分不同機(jī)制可導(dǎo)致哪些器官表現(xiàn)，或是同樣的器官表現(xiàn)也可能是不同機(jī)制造成；另外，由于生物制劑的特殊性，其嚴(yán)重感染等副作用在治療時(shí)也難以避免，這也是導(dǎo)致許多臨床試驗(yàn)失敗的一個(gè)主要原因。

趙華解釋道：“免疫通路是一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，想通過解決一個(gè)節(jié)點(diǎn)去解決整個(gè)問題基本是不可能的。而SLE的異質(zhì)性、多樣性讓100個(gè)病人的癥狀及病情都可能各不相同，甚至是差異很大的。這種情況下要保證臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一性、可比性是非常難的。”

她舉例說，100個(gè)病人入組SLE藥物的I期臨床，符合進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)條件的可能連5個(gè)人都沒有，能進(jìn)入臨床III期的可能1個(gè)人都沒有了。她認(rèn)為：“所以SLE新藥是一個(gè)很難走到臨床III期階段的品種，很多做到II期就做不下去了。”

趙華曾參與過SLE新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)。在過程中，她發(fā)現(xiàn)，要把進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的病人都進(jìn)行清晰分類、再分別用藥、進(jìn)而觀察總結(jié)藥效，每一步都非常難。疾病本身的異質(zhì)性，再加上紛繁蕪雜的用藥情況，創(chuàng)造出的“免疫變量”極有可能影響在研治療的有效性。“這個(gè)過程中也會(huì)有企業(yè)面臨投入和產(chǎn)出比的衡量，以及對(duì)新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性的考量，干脆就不做這個(gè)適應(yīng)癥的新藥了。”她介紹說。

但學(xué)界和制藥界的嘗試仍在繼續(xù)。2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)系主任Georg Schett等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了題為《CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus》（意為“CD19靶向CAR T細(xì)胞在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的表現(xiàn)”）的臨床研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)發(fā)布的論文顯示，另5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞（嵌合抗原受體T細(xì)胞）治療后，所有患者病情得到改善，在長達(dá)17個(gè)月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解。

利用CAR-T療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一項(xiàng)新興的治療方法，以往CAR-T療法，是通過體外改造T細(xì)胞，使其帶上能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原的抗體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。

對(duì)此，李天旺表示：雖然取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但目前還需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)CAR-T細(xì)胞治療對(duì)SLE患者的長期療效和安全性；此外，研究人員還需要解決CAR-T細(xì)胞療法的制造和遞送問題，以便使其成為一種可行的治療方法。他認(rèn)為，總的來說，這項(xiàng)研究為CAR-T細(xì)胞治療SLE提供了新的治療可能性，并為進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。

趙華也表示，目前關(guān)于CAR-T對(duì)SLE的治療還在探索階段，但對(duì)于新治療手段的探索，未來或?qū)⒇S富SLE患者的選擇。

目前，國內(nèi)已有諸多企業(yè)布局CAR-T療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但均基本處于臨床的早期階段，包括亙喜生物的藥物GC012F、藥明巨諾（HK02126，股價(jià)2.69港元，市值11.09億港元）的瑞基奧侖賽，目前均處于Ⅰ期臨床。

圖片來源：亙喜生物網(wǎng)站截圖

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