每經記者 林姿辰    每經編輯 董興生    

從2019年確診漸凍癥開始，中國“電子發票第一人”、京東集團前副總裁蔡磊就幾近瘋狂地投入到抗爭漸凍癥的戰場中，也讓這一被列為世界五大絕癥之首的罕見病再度引發大眾關注。

有神經學專家評價，蔡磊讓整個漸凍癥的研發進度至少加快了10年。蔡磊的主治醫生、北京大學第三醫院神經科主任樊東升也告訴記者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年來國內漸凍癥藥物研發大大加速，目前有7—8款藥物即將啟動臨床研究，未來3至5年，全球范圍內可能會陸續出現一些獲批新藥，其中肯定會有誕生于中國的藥物。

不過，《每日經濟新聞》記者也在采訪中了解到，目前，漸凍癥仍缺乏有效根治手段，聚焦到國內漸凍癥領域的資金還有很大提升空間，大部分企業需要走國際合作開發的路線，才能獲得資金支持。

被打動的科學家和Biotech公司

從理論上講，在神經退行性疾病中，漸凍癥的進展最快、患者的平均生存期最短。一款有效藥物不僅能救治患者，還能對其他疾病產生很好借鑒作用，是研發藥物的最佳切入點。但實際上，漸凍癥藥物研發領域融資情況并不樂觀。

2021年，蔡磊曾把能接觸到的投資機構高管和企業家拜訪了一遍，希望能完成“融10個億”“推動20條藥物管線”的目標，最終幾乎無功而返。

直到一位關注神經退行性疾病的藥學家找到蔡磊，表示自己的公司已經做了六七年的漸凍癥藥物研發，但由于資金不足，后來不得不擱置，蔡磊才意識到科學家是攻克漸凍癥這個漫長鏈條上更接近源頭的人。

實際上，很多科學家一直感受著基礎科研成果轉化難的苦楚。張辰宇是南京大學生命科學學院教授、院長，同時也是艾碼生物創始人。作為國內研究miRNA的先行者，他和團隊打造了第三代RNAi藥物體內遞送平臺，針對一些神經特異性疾病產生了很好的治療效果，但漸凍癥一直沒有投資機構問津，甚至有人聽到這是一家國產創新藥物研發企業就婉言拒絕——在外界的刻板印象中，國內技術仍不成熟，想啃下漸凍癥這樣的硬骨頭宛如登天。

不過，擁有強大資源整合能力的蔡磊四處游說，讓很多人改變了想法。鼎暉VGC投資高級合伙人柳丹博士曾接觸過蔡磊團隊，因此，當鼎暉VGC領投的艾碼生物準備將創新療法的適應癥從亨廷頓舞蹈癥拓展到漸凍癥時，柳丹作為中間人牽線艾碼生物創始人張辰宇、孟夏與蔡磊認識。之后，艾碼生物在3個月內設計了5個靶點的4種藥物提供給蔡磊團隊，為無藥可治的病人提供同情用藥（對生命垂危時無藥可治的病人使用未上市的試驗用藥物），公司管線研究亦有所進展。

蔡磊在《相信》一書中提到的針對FUS單基因漸凍癥的藥物，就是來自清華大學醫學院教授賈怡昌擔任聯合創始人的神濟昌華，這家旨在通過基因治療技術聚焦漸凍癥等神經退行性疾病的公司創立于2021年，在此前后，蔡磊與賈怡昌一直保持著溝通和交流，還擔任了公司的科學顧問。

神濟昌華聯合創始人兼CSO（首席科學官）郭煒具有20多年神經系統疾病基礎研究和藥物研發相關經驗。他告訴記者，公司的創業起點就是從漸凍癥開始的，首研管線SG001是基于賈怡昌對漸凍癥發病機制10多年的基礎研究。目前，公司在研管線共有6條，和漸凍癥相關的就有5條。

神濟昌華在研管線 圖片來源：神濟昌華官網

目前，神濟昌華針對漸凍癥（ALS）的SNUG01（SG001管線產品）的IIT（研究者發起的臨床研究）患者招募正在北京大學第三醫院進行。郭煒介紹，團隊此前已經針對該藥物已開展兩項IIT，第一項IIT包括1例患者，屬于同情給藥（指藥物批準前使用），目前該患者給藥已經超過9個月；第二項IIT包括三例患者，目前一名患者的給藥時間也已滿4個月，另外兩例患者的給藥時間分別為3個月和1個月。從目前的數據看，藥物的安全性已經得到驗證，首例接受給藥的患者病情得到了有效控制，基本可以排除安慰劑效應。

研發管線，動起來了

根據蔡磊提供的數據，2020年下半年至2023年上半年，中國啟動ALS臨床管線數量超過27個，ALS臨床提速了約20倍。一位資深的神經系統科學家說，蔡磊把漸凍癥藥物研發的時間向前推動了至少10年。

但研究仍任重道遠。1月24日，在中國經濟新聞人物頒獎盛典上，聯合國前秘書長潘基文連線蔡磊表示祝賀，并呼吁國際社會、各國政府、民間機構向戰勝罕見病投入更多的力量和資源。

蔡磊獲評中國經濟新聞人物 圖片來源：新浪財經

柳丹表示,在創新醫療技術和臨床試驗設計方面,國內外的確還存在差距,但這種差距正在日漸縮小,而且國內的臨床試驗要求更加靈活，IIT的人體試驗推進速度更快，可以將技術驗證周期從國外的3—5年縮短至1年。不過，近年來全球的漸凍癥創新藥物/療法研究進展寥寥，其中不乏很多頭部企業項目折戟。

比如，2020年11月17日，在歷經19年的研發后，BrainStorm公司宣布干細胞藥物的Ⅲ期臨床試驗結束，實驗數據顯示藥物對漸凍癥沒有明顯療效。

2021年10月，勃健宣布針對SOD1靶點的在研漸凍癥藥物Tofersen III期臨床試驗未達到主要終點，從28周內對患者的病情改善及延緩效果看，Tofersen與安慰劑無顯著差異。不過，由于生物標志物研究顯示Tofersen顯著降低了患者體內SOD1蛋白水平和與神經軸突損傷相關的神經絲輕鏈(NfL)的水平，該藥于2023年4月26日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準治療遺傳性漸凍癥。

無獨有偶，另一款漸凍癥藥物Albrioza曾因Ⅱ期臨床試驗的規模小、數據缺失等問題遭受專家質疑，在第一次FDA審查中被刷掉，最終因為得到美國患者群體的力挺才以7∶2的投票附條件獲批。換言之，漸凍癥的公眾知曉度和患者的呼聲高低對藥物研發同樣有所影響，而這正是蔡磊過去幾年做到的事情。

“我覺得他（蔡磊）做的事情對產業的貢獻很大。”柳丹告訴記者，除了鼓舞了漸凍癥患者群體，蔡磊靠自己的社會影響力和經濟實力，激發了產業對漸凍癥藥物甚至是罕見藥物開發的關注和興趣，補齊了漸凍癥藥物研發“經濟賬”中缺失的一環；另外，隨著公眾對漸凍癥認知度的提高，包括帕金森、阿爾茨海默病等疾病在內的神經系統疾病的“早診斷、早發現、早治療”，也受到了更大的關注。

“患者還是要相信科技的力量。我們所處的時代，技術爆發速度遠超過去，而這也正是漸凍癥等罕見病藥物研發中最關鍵的要素。”柳丹說。

郭煒認為，資本和政策的支持同樣重要。他告訴記者，目前全球漸凍癥研發有四大方向，分別是去除病原蛋白、降低神經炎癥、神經保護修復以及神經再生。從長遠看，神經再生有希望逆轉漸凍癥病情，但實現難度最大，好比“起死回生”。由于神經退行性疾病是漸進式進展的，病原蛋白聚集、神經炎癥、神經損傷在整個疾病發展過程中可能同時存在，藥物研發和治療也需要多管齊下，才能達到比較好的治療效果。

受益于近年來AD（阿爾茨海默病）抗體藥物的成功獲批，跨國藥企對于神經系統疾病的藥物開發信心正在提升，國內投資機構對神經疾病藥物的投資也開始興起。

圖片來源：每經記者 王昊毅 攝（資料圖）

“2019年到2021年，（投資）還沒有真正起來，那時候蔡磊見投資機構時會碰壁，基本沒有機構理會，但2021年以后就要好很多，即便是漸凍癥藥物研發也比之前好很多。”郭煒告訴記者，雖然罕見病藥物在國內的商業化面臨挑戰，但在國際上其實是“香餑餑”，很多都已經成為“重磅炸彈”（通常指年銷售金額破10億美元的藥物），比如諾華、羅氏、渤健旗下的3款SMA（脊髓性肌萎縮）療法，2022年的銷售額分別為13.7億美元、12.13億美元、17.94億美元。

相比之下，聚焦到國內漸凍癥領域的資金還有很大提升空間。“目前的情況比較艱難，因為整個生物醫藥的投資降低了，像細胞基因治療這種前沿領域目前屬于外資禁入的狀態。所以國外投資機構的資金也很難為細胞基因治療工程類的公司輸血，大部分企業后期開展美歐等臨床試驗需要走跟MNC（跨國藥企）合作開發的路線，才能獲得足夠資金支持。”郭煒說。

等待被救治的大多數

統計數據顯示，中國每年新增漸凍癥病例約2.3萬人。按照病程2—5年估算，目前全國的漸凍癥患者應該有6—10萬人，在全球患者中占比約10%—20%。

這些患者的求醫路困難重重。北京協和醫院公布的研究數據顯示，ALS患者中有三分之一之前被誤診為假性球麻痹或頸椎病，20%的患者做了不必要的頸椎手術。漸凍癥患者從癥狀出現到確診的時間一般需要9—15個月。

樊東升提供的數據顯示，在漸凍癥藥物利魯唑納入醫保之前，其定價為4000元/盒（每盒可服用28天），年治療費用近5萬元，當時國內使用利魯唑的漸凍癥患者不足1/3，由于經濟原因，其中只有1/3的患者服用超過半年，多數患者服藥時間為1—3個月。

因此，便宜有效的ALS國產新藥成為大多數患者眼中的希望。郭煒表示，相比溶酶體貯積癥等“超罕見病”，漸凍癥2/10萬—4/10萬的發病率相對較高，國內患者數量并不少，再加上目前獲批藥物療效都非常微弱，患者參與新藥臨床試驗的積極性和依從度都很高，所以臨床試驗的患者招募一般會比較順利。但對于發起IIT的研究者來說，做“前無古人”的臨床試驗設計，有不小的挑戰。

以SNUG01為例，其首例患者給藥是國內首個漸凍癥患者基因治療的案例，可供參考的安全性數據非常少，需要嚴格的入組排查條件，導致最終滿足條件的患者數量非常有限，招募速度也相對緩慢。

但令人欣慰的是，由于入組患者數量要求低、政策支持臨床急需藥物研發，罕見病藥物的研發支出遠低于其他創新藥物。郭煒告訴記者，公司正在同步部署SNUG01的IND（新藥臨床試驗）申報工作，保守估計臨床前投入資金在5000萬元到8000萬元之間；在招募50—100例患者、滾動提交附條件上市、成本控制較好的理想條件下，臨床試驗階段投入資金需要1億元左右，即總體研發成本在1.5億元左右。預計從臨床試驗到附條件獲批的過程，短則3年，長則4—5年。

更值得期待的是，國內對罕見病藥物研發的支持逐年加強。2018年，國家衛生健康委員會等五部門發布了《第一批罕見病目錄》，共涉及121種疾病。其中就包括漸凍癥；2019年2月，國家衛健委印發了《關于建立全國罕見病診療協作網的通知》，遴選了罕見病診療能力較強、診療病例較多的300多家醫院組建了全國罕見病診療協作網；去年9月，第二批罕見病目錄公布，中國共有207種罕見病被納入目錄，這些罕見病的大眾認知、診療能力和藥物研發及可及性或將明顯提高。

封面圖片來源：每經記者 王昊毅 攝