每經記者 林姿辰    每經編輯 楊夏    

7月2日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Kisunla（Donanemab），禮來制藥的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）。

全球各大藥企在阿爾茨海默病新藥研發領域折戟早已成為“常態”，美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在AD上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。

因此，阿爾茲海默癥的藥物也被稱為“研發墳場”。但在去年，當一家東北藥企——通化金馬（000766.SZ，股價16.29元，市值157.44億元）宣布20年前的“老方子”完成三期臨床試驗時，公司股價一飛沖天，在A股市場博得不少關注。但在六月中旬，《每日經濟新聞》記者前往通化金馬年度股東大會，發現現場只有幾名個人股東參會。

事后，從北京跨越千里趕來參加大會的丁先生對記者表示了自己的驚訝，“像我這樣的投資者應該是很多的，怎么基本沒人去（股東大會）？市場對這個事情是不是太冷淡了，這么開天辟地的一件事情，甚至沒有機構投資者去他們公司調研？”

7月3日，《每日經濟新聞》記者向通化金馬方面發送采訪郵件；6天后，公司方面回復稱相關人員目前都很忙，過一段時間將安排人員接受采訪，但截至發稿記者未獲進一步聯系。

炙手可熱的股價與門可羅雀的股東大會

股價在短短3個多月內漲超260%，又在一天內閃崩跌停，2023年12月12日儼然成為通化金馬熱度的分界線。截至目前，公司的股價已經回落至8元左右，但市值依然是去年8月的3倍，漲幅在醫藥股中“遙遙領先”。

這家上市于1997年的藥企在一夜之間被貼上“妖股”的標簽，與阿爾茲海默癥有關。在資本市場中，AD是醫藥股“一點就燃”的概念，而引爆通化金馬的是琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗進度。

據介紹，琥珀八氫氨吖啶片是具備完全自主知識產權的小分子化學I.I類國家級新藥，目前已獲得日本、歐盟專利，是國家十三五重大新藥創制項目。這種口服固體制劑主要用于治療輕、中度阿爾茨海默病，是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

2023年8月24日，通化金馬在官微宣布琥珀八氫氨吖啶片的盲態數據審核會如期舉行，8月30日至9月18日，公司股價從6.17元漲至13.52元，區間漲幅達119.12%。9月20日，公司股價出現一字跌停，但隨著公司公告稱琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗達到主要臨床試驗終點，股價在9月21日又迎來漲停，上漲趨勢一直延續到12月。

目前，通化金馬市值仍超過150億元，但前十大股東持股占比從去年6月底的51.54%下降到今年一季度末的38.83%。其中，原第二大股東上海木愷貿易有限公司在去年第四季度減持3000萬股，截至今年一季度末，在以1.84%的持股比例位列第七大股東。

重要股東高位減持的同時，通化金馬也并未受到太多專業機構關注。在可查詢的定期公告的披露中，機構投資者只持有少量通化金馬股份，2023年年報顯示，9家基金公司合計持有通化金馬不足1%股份。

另外，券商研報也鮮少覆蓋通化金馬。Wind顯示，通化金馬上一份覆蓋研報的發布時間還停留在2018年，近5年沒有機構覆蓋。

而公司披露重磅產品進展后的首場年度股東大會現場也非常冷清。

通化金馬 圖片來源：每經記者 林姿辰 攝

在今年6月的2023年年度股東大會上，董事長線上參會、到場的外部股東只有兩三名，沒有機構投資者參與。公司在走完常規流程后，股東大會便結束收場。

丁先生是通化金馬股東大會首位到會的外部股東。他告訴記者，自己從2023年8月開始關注通化金馬，之后不斷加倉，看重的就是琥珀八氫氨吖啶片這款藥。

但通化金馬股東大會現場的“冷清”，多少讓丁先生感到意外，他覺得琥珀八氫氨吖啶片是一款阿爾茨海默癥領域的開創性藥物，無論是療效還是技術都處于全球領先水平，如果能順利注冊并推向市場，“真的是放衛星，全球第一了”。

“體外試驗表明，琥珀八氫氨吖啶片對乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規一線用藥的數倍，故有更好的臨床治療效果，同時I期、II期臨床也驗證了其臨床效果；并且，琥珀八氫氨吖啶片的安全性相對更可靠、更安全。”丁先生認為，這是一個稀缺標的，因為阿爾茨海默癥目前還沒有有效的治療藥物。

通過與公司高管的線下交流，丁先生對琥珀八氫氨吖啶片持有信心，認為“藥物上市后的年純利潤預計在十億元級別以上”，但他最大的顧慮還是公司能否順利地完成藥物注冊并將其推向市場。

“短期內我可能不會再購入股票了。”丁先生說。

琥珀八氫氨吖啶片研發進度是否屬于重大事項？

創新藥領域素來以成敗論英雄，但醫藥研發九死一生，跨國公司因為藥物臨床不達預期而終止臨床試驗是常有的事。從通化金馬現有的產品管線來看，琥珀八氫氨吖啶片是公司最重視的產品，也是目前百億元市值的核心溢價部分。

丁先生對琥珀八氫氨吖啶片的這些認知，主要來自公開信息。根據《每日經濟新聞》記者在通化金馬公眾號上梳理，通化金馬圍繞琥珀八氫氨吖啶片的信息披露動作非常頻繁。

2023年8月20日，通化金馬在公眾號發布關于舉行琥珀八氫氨吖啶片盲態數據審核會的問診，但直到8月31日才發布公告，晚了10天；9月19日公眾號發布揭盲發布會的文章，上市公司9月21日發布。而公眾號后續發布的一系列進展，卻沒有出現在上市公司的公告中。

但這些未出現在上市公司公告的信息，卻牽動著通化金馬的股價。2023年9月1日、13日、15日，通化金馬連發股票交易異動公告。11月20日，通化金馬舉行琥珀八氫氨吖啶片注冊工作推進會，11月27日、12月6日發布股票交易異動公告。

記者從與公司有過交流的投資者處了解到，公司認為公告有披露的標準，達不到公告要求不能發布，這些內容屬于工作動態，沒有涉及重大事項，在公眾號發布是正常工作。

但這與行業慣例有些出入，由于Ⅲ期臨床試驗對于一款創新藥的上市至關重要，公開詳細的臨床試驗信息是上市公司更常見的做法，內容一般覆蓋試驗設計、受試者信息、主要終點和次要終點、安全性數據、療效數據、統計分析結果等。

例如，2022年8月1日和2日，恒瑞醫藥分別在公告和微信公眾號中披露了創新藥吡咯替尼一線治療乳腺癌的Ⅲ期臨床研究數據，關鍵信息包括“按照1∶1隨機入組”“共入組590例受試者”“評價馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復發/轉移性乳腺癌”“主要研究重點”“次要終點”等。

跨國藥企的披露甚至更加詳細。以阿爾茨海默病藥物剛被FDA批準的禮來舉例，2023年7月17日，公司在公布3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2的完整結果時，明確提到“亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%”。

相比之下，通化金馬于2023年9月20日披露的藥物Ⅲ期臨床試驗揭盲結果非常簡單。公司表示，琥珀八氫氨吖啶片治療輕中度阿爾茨海默病的26周雙盲、雙模擬、隨機、安慰劑/陽性藥平行對照暨延至54周單臂、多中心III期臨床試驗研究于2017年1月，以上海精神衛生中心為組長單位，在全國34家臨床試驗中心開展相應的臨床試驗研究。

琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗達到主要臨床試驗終點，試驗呈陽性結果，認為試驗藥物對ADAS-cog（阿爾茨海默病評估量表-認知量表）的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應的發生率均低于兩個對照組。與安慰劑組比較，結果具有顯著的統計學意義，P<0.001。

值得一提的是，三期臨床揭盲結果的更多數據，公司是在公眾號上披露的。在“通化金馬藥業”微信公眾號2023年12月14日發布的消息中，公司披露了藥物有效性和安全性的更詳細數據。值得注意的是，此次公司披露了吖啶片組、安慰劑組、陽性藥組間的顯著統計學意義P值，仍未公布受試者人數、性別等信息，陽性藥組的患者使用的哪款藥物目前仍未可知。

被質疑偽創新 專家：公開披露的臨床結果表述含糊

阿爾茨海默癥的競爭市場非常激烈，被稱為醫藥界的“天坑”。也正因為研發難度大，每個藥物進展都會引起業內廣泛討論。

通化金馬在其公眾號披露的試驗數據。 圖片來源：“通化金馬藥業”微信公眾號

6月21日，中國老年保健協會阿爾茨海默病分會（ADC）常務副主任委員兼秘書長、北京大學第一醫院主任醫師孫永安接受《每日經濟新聞》記者采訪。他表示，上圖中針對“主要療效指標ADAS-cog”的表述有些“含糊”，從所披露的數據看，僅表示“三組間差異具有顯著統計學意義”，并沒有明說吖啶片組與安慰劑組、吖啶片組與陽性藥組之間的是否有差距，誰優誰劣。

而在次要療效指標CIBIC-plus（臨床印象變化量表）和ADCS-ADL（日常生活活動量表）中，數據顯示琥珀八氫氨吖啶片對于阿爾茨海默病癥狀的緩解效果優于安慰劑組，同樣未對吖啶片組和陽性藥組作比較。

“這些資料不是太全。”孫永安表示，按理說企業應該提供實驗組與對照組間的比較數據，并在臨床試驗入組時披露各組使用藥物的情況，否則臨床試驗數據很容易被質疑。

根據公開信息，截至2023年12月13日，關于琥珀八氫氨吖啶片的統計報告、臨床研究總結報告已正式完成定稿。但根據通化金馬近期在投資者互動平臺的發聲，目前仍未向CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）提交新藥上市申請，考慮到速度最快的“綠色通道”預計審批時間為6個月到1年，琥珀八氫氨吖啶片很難在2024年前獲批上市。

通化金馬被質疑的另一個原因，在于其在研藥物并非真正的原始創新。

阿爾茨海默病致病機制復雜，存在著等多種假說，其中膽堿能假說是最早提出的解說，對應的藥物數量也最多。現階段治療阿爾茨海默病的中國市場常用藥物包括膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（如鹽酸美金剛）。

目前已獲得FDA批準上市的阿爾茨海默病療法。 圖片來源：中國銀河證券研究院

孫永安表示，在阿爾茨海默病領域，膽堿酯酶抑制劑是一種經典藥物。例如，日本衛材公司的多奈哌齊于1996年獲美國FDA的特許批準用于臨床，諾華公司的卡巴拉汀則于1997年在瑞士上市。其中，后者能同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，均能改善阿爾茨海默病病人的認知作用更優。

目前，國內已有北京四環制藥、浙江京新藥業、國藥集團國瑞藥業、安徽泰恩康制藥擁有重酒石酸卡巴拉汀膠囊的批文，均已過評。除了膠囊劑外，國內還獲批了片劑（仿制）和透皮貼劑。原研還有口服液劑型，并未在國內上市，不過，國內已有浙江賽默制藥、百善科技（湖州）、山東朗諾制藥、呋歐醫藥科技（湖州）4家企業報產。

孫永安告訴記者，該類藥物的臨床效果只能在一定時間窗內改善患者癥狀，無法從根本上改變疾病病程。因此，與卡巴拉汀作用機理相同的琥珀八氫氨吖啶片，其療效不可能是顛覆性的，并非業內常說的“first in class”（首創藥物）而更像是me-better（在仿制中創新的藥物）。

首先，琥珀八氫氨吖啶片對乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規一線用藥的數倍，并不意味著其對阿爾茨海默病患者的癥狀緩解效果就是其他藥物的數倍。這是因為，雖然膽堿酯酶抑制劑可以通過延緩膽堿能神經元對釋放的乙酰膽堿的降解，促進膽堿能神經傳導并改善膽堿能介導的認知功能障礙，但引發認知功能障礙的因素還有很多，比如細胞毒性破壞神經細胞、線粒體代謝障礙、血管性損傷因素、慢性炎癥等，因此乙酰膽堿的含量與認知功能不完全成正比。

而且，膽堿酯酶抑制劑本身“治標不治本”。孫永安舉了一個很形象的比喻，肺部感染是細菌感染引起的炎癥，用抗生素把細菌給殺死是肺部感染的根本治療，幫助咳痰、降溫的藥物主要是改善肺部感染癥狀，同樣道理，膽堿酯酶抑制劑只是改善認知癥狀，對疾病本身的進展并沒有太大幫助，在阿爾茨海默病的治療中，膽堿酯酶抑制劑發揮的作用就像降溫藥一樣。

因此，盡管通化金馬表示，在過去的十幾年里，膽堿酯酶抑制劑領域一直無新的原研藥品上市，“公司經過近二十年的研發，在該疾病用藥領域有了較大突破”。但值得注意的是，近年來，針對疾病致病因素的單抗陸續獲批上市，為針對該病的病因進行治療提供了可能，全球性藥企逐漸轉向了疾病修飾治療領域。

6月20日，一位業內知名投資人士也對《每日經濟新聞》記者表示，自己不認為琥珀八氫氨吖啶片是一個革命性的藥物，它與很多跨國藥企正在研究的單抗藥物不可同日而語。

未來，公司能否憑借琥珀八氫氨吖啶片的“幸運”破局？答案尚未揭曉，但留給通化金馬的證明時間不多了。