每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

“除了毛發(fā)和指甲不長(zhǎng)（腫瘤），哪都可以長(zhǎng)。”

張薇口中，這個(gè)發(fā)病率低，但卻可能在醫(yī)院任何一個(gè)科室遇到的腫瘤，就是邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。作為北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科主任，張薇曾遇到患者掏出手機(jī)錄音問(wèn)她：為什么你說(shuō)的治療方案和別家醫(yī)院給的不一樣？為什么四家醫(yī)院給出了三種治療方案？

由于藥物稀缺，醫(yī)生群體關(guān)于邊緣區(qū)淋巴瘤的診療共識(shí)討論，也是從這幾年才開(kāi)始的。近日，《奧布替尼治療B細(xì)胞淋巴瘤臨床應(yīng)用專家共識(shí)2024版》（以下簡(jiǎn)稱“奧布替尼共識(shí)2.0”）在“2025年CSCO血液腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)”（CSCO即中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）上正式發(fā)布，其中新增了邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥的臨床研究?jī)?nèi)容。

資料顯示，奧布替尼是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一針對(duì)邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥獲批上市的BTK（布魯頓酪氨酸激酶）抑制劑。有醫(yī)生告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，“無(wú)化療方案”將成為邊緣區(qū)淋巴瘤的治療新趨勢(shì)。

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

易誤診、藥物少、共識(shí)少，邊緣區(qū)淋巴瘤診療難題待解

資料顯示，邊緣區(qū)淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL），NHL在所有淋巴瘤中占比約90%，B細(xì)胞類NHL占比超八成，其中約有10%左右的患者屬于邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，由于不同亞型的患者間存在顯著差異，規(guī)范的診斷治療面臨諸多困難。

根據(jù)《2024中國(guó)邊緣區(qū)淋巴瘤患者生存現(xiàn)狀和臨床診療白皮書》（簡(jiǎn)稱“白皮書”），邊緣區(qū)淋巴瘤患者的就診科室較為分散，包括血液科、淋巴瘤科、腫瘤內(nèi)科、消化科、普外科、眼科、口腔科、呼吸科等等。診斷邊緣區(qū)淋巴瘤患者存在挑戰(zhàn)，平均有38%的患者能夠被及時(shí)診斷，而62%的患者在初次就診時(shí)可能被診斷為其他疾病，主要包括各部分炎癥、IgG4（免疫球蛋白的一種）相關(guān)性疾病、其他小B細(xì)胞淋巴瘤等。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科主任張會(huì)來(lái)觀察到，由于誤診，許多患者經(jīng)歷了肺部、乳腺或胃切除等不必要的大型手術(shù)，最終才被診斷為邊緣區(qū)淋巴瘤，如果早期通過(guò)穿刺獲得病理診斷，患者或許可以避免手術(shù)創(chuàng)傷，甚至不用立刻治療。

據(jù)哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍介紹，邊緣區(qū)淋巴瘤與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）類似，均屬于惰性淋巴瘤。其腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，臨床醫(yī)生需要以患者的無(wú)病長(zhǎng)期生存為治療目標(biāo)，并根據(jù)患者的病情判斷是要繼續(xù)觀察，還是立刻治療，而不能盲目追求疾病的高治愈率，推薦CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）、自體造血干細(xì)胞移植等一切現(xiàn)有的治療手段。

馬軍表示，藥物的多少影響著臨床指南的更新頻率，而在血液腫瘤領(lǐng)域，目前全球共有4個(gè)重要的臨床指南。在創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)的美國(guó)，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的血液腫瘤指南每年有4到6次更新，而中國(guó)目前仍以西方指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南為主要指導(dǎo)。

由于國(guó)內(nèi)此前沒(méi)有邊緣區(qū)淋巴瘤的針對(duì)性藥物，臨床醫(yī)生對(duì)于邊緣區(qū)淋巴瘤的治療在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)無(wú)法形成共識(shí)。直到2023年4月，奧布替尼獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤患者，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一針對(duì)邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥獲批上市的BTK抑制劑。不過(guò)，受限于獲批適應(yīng)癥，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南2024》將奧布替尼納入的是邊緣區(qū)淋巴瘤二線治療的I級(jí)推薦。

過(guò)度治療不可取，“無(wú)化療”走向一線治療仍需數(shù)據(jù)驗(yàn)證

“現(xiàn)在很多邊緣區(qū)淋巴瘤是在胃和粘膜上，但做手術(shù)把胃切了、把腸切了沒(méi)有必要。不是大腫塊危及生命的時(shí)候，千萬(wàn)不能做手術(shù)，使用藥物和免疫治療就（可能）完全恢復(fù)了。”

馬軍認(rèn)為，對(duì)于尚未轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤的邊緣區(qū)淋巴瘤患者，過(guò)度治療不可??；張會(huì)來(lái)也表示，化療是一種傳統(tǒng)的方式，對(duì)老年邊緣區(qū)淋巴瘤患者來(lái)說(shuō)副作用較大，未來(lái)應(yīng)該探索無(wú)化療治療方案一線治療邊緣區(qū)淋巴瘤的可能。

而這也與奧布替尼共識(shí)2.0的內(nèi)容對(duì)應(yīng)：對(duì)于復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤患者，可選擇奧布替尼單藥持續(xù)治療，亦可選擇奧布替尼聯(lián)合其他免疫治療或免疫調(diào)節(jié)劑或免疫化療；對(duì)于初治邊緣區(qū)淋巴瘤L，前瞻和回顧性研究的初步結(jié)果表明奧布替尼聯(lián)合CD20單抗可為初治邊緣區(qū)淋巴瘤患者提供有效安全的無(wú)化療新選擇，因此推薦有治療指征且需系統(tǒng)治療的初治邊緣區(qū)淋巴瘤患者可考慮嘗試奧布替尼聯(lián)合CD20單抗方案。

不過(guò)，張會(huì)來(lái)也表示，不可能一步到位實(shí)現(xiàn)完全“無(wú)化療”。無(wú)論是從醫(yī)保角度，還是從毒性觀察來(lái)看，都需要更多循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這一理念，在此之前，化療仍是大多數(shù)邊緣區(qū)淋巴瘤患者的選擇。

白皮書顯示，2024年初，邊緣區(qū)淋巴瘤患者的一線系統(tǒng)性治療中，含化療方案（包括CD20單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀、CD20單抗聯(lián)合BTK抑制劑與苯達(dá)莫司汀/CHOP/CVP等）應(yīng)用比例達(dá)到66%，無(wú)化療方案（包括CD20單抗聯(lián)合BTK抑制劑、CD20單抗單藥、CD20單抗聯(lián)合來(lái)那度胺、BTK抑制劑單藥）的應(yīng)用比例達(dá)到34%。

邊緣區(qū)淋巴瘤患者的二線系統(tǒng)性治療中，含化療方案的應(yīng)用比例則在56%，BTK抑制劑單藥或聯(lián)合方案的應(yīng)用比例達(dá)到51%。

對(duì)此，張會(huì)來(lái)認(rèn)為患者有藥費(fèi)的考量。他對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，奧布替尼的醫(yī)保適應(yīng)癥是二線治療邊緣區(qū)淋巴瘤，如果患者希望在一線使用，目前需要自費(fèi)，因此化療方案更具經(jīng)濟(jì)性。另外，利妥昔單抗和奧妥珠單抗是邊緣區(qū)淋巴瘤患者常用的CD20單抗藥物，二者雖然已經(jīng)納入醫(yī)保，但報(bào)銷適應(yīng)癥尚未涵蓋邊緣區(qū)淋巴瘤。張會(huì)來(lái)曾多次呼吁將CD20單抗納入邊緣區(qū)淋巴瘤患者的醫(yī)保報(bào)銷范圍，讓患者有機(jī)會(huì)嘗試更多創(chuàng)新藥物。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者還注意到，目前國(guó)內(nèi)只有奧布替尼這一款BTK抑制劑獲批復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥，但伊布替尼和澤布替尼也獲批過(guò)復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥。具體來(lái)說(shuō)，伊布替尼憑借2期單臂數(shù)據(jù)，2017年1月在美獲得加速批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤，但由于驗(yàn)證性3期不順利，2023年4月伊布替尼在美被撤回該適應(yīng)癥的獲批；2021年9月，澤布替尼憑借2期數(shù)據(jù)在美加速獲批用于復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤，目前尚未完全獲批。

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