每經記者 陳星  林姿辰    每經編輯 張海妮    

為了讓仿制藥和原研藥在質量和療效上“肩并肩”，8年前，中國打響了仿制藥一致性評價的“戰役”。從2016年政策落地，到2017年首個成果誕生，再到成為藥品集采的入場券，一致性評價為中國醫藥市場注入的活力在業內有目共睹。

1月24日在網絡文章《仿制藥一致性評價大量數據雷同》中，作者對部分藥品一致性評價數據雷同提出質疑。國家藥監局藥審中心及時發布《更正說明》，表示數據雷同系編輯錯誤導致，第一時間在中心網站對錯誤信息進行更正。

但是大多數人還是不了解一致性評價：一致性試驗怎么做？怎樣才算一致性？仿制藥是不是不如原研藥？幾分錢的仿制藥敢吃嗎？

圖片來源：每經記者 梁梟 攝（資料圖） 

8年前，一致性評價成為仿制藥的必答題

中國仿制藥一致性評價的起點可以追溯到多年前。2015年7月22日是一道分水嶺——一系列藥監改革中的“7·22臨床核查風暴”拉開大幕。中國藥品監督管理局對1622個藥品注冊申請展開大規模臨床試驗數據核查。這次核查推動了行業整頓和藥品審評審批制度改革，成為中國藥品監管和世界最高標準接軌的關鍵一步。

2015年8月，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》重新定義了仿制藥，明確要求仿制藥必須與原研藥在質量和療效上保持一致。一致性評價的最大變化就是增加生物等效性試驗（BE）的評價，來判斷仿制藥與原研藥在體內的吸收過程是否相似。

在此以前，化藥審批流程相對簡潔，主要圍繞藥品的成分、劑型、質量標準等方面進行審核，對于仿制藥與原研藥在體內生物等效性方面的要求相對寬松，這也導致市場上部分仿制藥雖然成分相同但臨床效果可能存在差異。

2016年3月，《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》正式拉開了國內仿制藥一致性評價的序幕。

作為藥物分析與質量研究的科研人員，張明（化名）親身經歷了這一過程。自2016年起，藥監局要求有參比制劑的有文號的藥品，都要按照“原研一致”進行研究，同時按照一致性評價的技術要求，對仿制藥進行審批注冊。

通過一致性評價，成為藥品上市、參與集采的基礎門檻。為了通過一致性評價，企業投入了大量研發資金。從參與主體看，CRO（醫藥研發外包公司）是開展主體，只有少數頭部仿制藥企業將這份工作交給自有研究院。

張明記得，當時做一個品種的一致性評價的成本很高，大部分發生在BE上。

與囊括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、受試者數量動輒成百上千的創新藥臨床試驗不同，BE試驗通常在幾十名健康志愿者中進行，主要關注藥代動力學參數，如血漿中的藥物濃度和時間曲線，以比較仿制藥與原研藥在體內的吸收速度和程度是否具有統計學上的等效性。

作為檢驗仿制藥與原研藥是否一致的最終環節，BE試驗的速度和成功率均高過創新藥臨床試驗，但也只是仿制藥一致性評價的一部分，仿制藥的研發基于“質量源于設計”的理念，采用逆向工程對原研藥進行解析，開展處方工藝篩選及優化，制定不低于原研藥的質量標準。

因此，前期的藥學研究才是關鍵。張明形象地比喻道：“就像蒸饅頭一樣，你要做成跟人家一樣，要用什么樣的面粉，甚至什么產地的麥子，顆粒度多少，濕度多少，加什么發酵粉??這些都要做成一樣，所以需要很多不斷嘗試和調配的過程。”

2017年左右，仿制藥一致性評價工作進入高峰期，而且還有了“三年不過評就關門，三家過評就集采”的說法。同年8月，第一個通過一致性評價的仿制藥獲批上市，國內企業做出了能夠替代原研藥的藥品，跨國公司感到“狼真的來了”。

原研藥VS仿制藥的療效差別討論

一轉眼，一致性評價政策推新進入第九個年頭，但自去年以來，院內越來越多進口藥被“平替”后，關于仿制藥的效果討論一直沒有中斷過。在此次“一致性評價數據雷同”烏龍事件之前，上海市部分政協委員也曾反映集采藥品質量參差不齊、藥效不穩定等情況。經過一致性評價且成為集采藥品的仿制藥，其藥效一定不如進口的原研藥嗎？

其實，公眾對于“一致性評價”的理解，與審評制度本身可能存在一定的偏差。在很多人的認知里，“一致性”就等同于“一模一樣”，但實際情況呢？

1月25日，長期研究醫藥政策與法規、藥品注冊審評審批與市場準入制度的學者章玥（化名）對《每日經濟新聞》記者表示，一致性評價并非我國特有。這種藥物評價方式是為了讓仿制藥在申請上市過程中，減少臨床試驗的投入，而直接跟已經上市的原研藥進行比較，只要達到一定的置信區間，就稱之為符合一致性評價的標準。以美國為例，也有類似的方式，被稱為“簡易申請”，通過這種方式申請上市的藥物可以提交比原研藥少的臨床試驗數據。

章玥特別提醒，有兩點值得重點強調：其一，無論是一致性評價還是簡易申請，符合標準的藥物不代表與原研藥“一模一樣”，它可能藥效差于原研藥，也可能優于原研藥，總之只要數據符合置信區間，即視為通過了一致性評價。其二，過了專利保護期的原研藥會將專利數據公開以供仿制，但在制劑過程中也有未公開及可不公開的工藝技術。因此，即使仿制藥用于一致性評價的體內、體外試驗數據處于置信區間，也不代表通過一致性評價的仿制藥在臨床實踐中的質量、療效與原研藥完全一致。

章玥進一步以成熟醫藥市場舉例：仿制藥上市后，也會有持續的研究以驗證仿制藥的藥效是否達到標準，因此一致性評價更應該是一個持續研究、持續認知的過程，而非仿制藥上市的一道“門檻”，跨過之后就萬事大吉。

仿制藥登場是必經之路：尊重市場競爭

在2015年“7·22臨床核查風暴”之后，一致性評價工作于2016年正式啟動。2017年，中國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），新藥與仿制藥的質量監管與注冊審評機制雙雙進入新階段。多位受訪者也在本次采訪中對《每日經濟新聞》記者表示，不能因為單一事件就否認一致性評價對中國仿制藥發展的重要意義。

“不管是從國家政策，還是醫藥體系建設（的角度），一致性評價都是一個必需的過程。經過這個過程的整頓以后，國內的仿制藥研發才步入了正軌。”

張明認為，一致性評價和國家組織藥品集采看似是“兩條腿走路”，但二者關聯緊密，前者是企業參加后者的門票——根據《關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》，掛網藥品通過一致性評價的仿制藥數量超過3個的，在確保供應的前提下，集中帶量采購不再選用未通過一致性評價的產品。

而且，仿制藥一致性評價不僅對中國藥品市場的發展是一個積極信號，在國際上也是如此。以美國為例，1970年，FDA正式宣布，任何一種上市藥品，如果屬于原創藥，必須以原創藥程序（NDA）重新申報批準。如果屬于類似原創藥（仿制藥），必須按簡化原創藥程序（ANDA）重新申報批準；同時要求仿制藥公司必須出示生產企業符合GMP（產品生產質量管理規范）要求的證據，由此證明仿制藥和原創藥具有相同的療效和安全性。這一決定徹底規范了美國醫藥市場雜亂無章的局面，促使美國醫藥市場健康、有序發展。

公開數據顯示，2023年，美國大約有50億個處方，其中45億個為仿制藥，占比90%，仿制藥的銷售額僅占10%（約600億美元）。而在第十批國家組織藥品集中帶量采購中，20家外企的33款原研藥全部未中標。據行業媒體“醫趨勢”統計，本次國采產品平均降價70%，部分抗感染藥物及止痛藥降價超80%。

如今，有人把原因歸咎于集采低價競爭，認為“便宜無好貨”、沒有利潤導致企業生產質量不過關的藥品。仿制藥的中標價格那么低，合理嗎？

對此，張明認為無需糾結。在他看來，以藥監局為代表的權威部門要做的就是多部門聯合巡查：質量到底如何？

《每日經濟新聞》記者注意到，今年1月2日，國家醫保局相關負責人也曾對媒體表示，在國內網絡藥店平臺上，阿司匹林腸溶片仿制藥零售價最低也是3分錢；在美國購物網站上，該藥325mg規格的仿制藥最低僅1美分，折合成國內的100mg規格，國內外零售價與集采中選價相當。若一家企業價格低，可能是個別企業競爭策略或惡意低價，但包括頭部藥企在內的“第一集團”都報出類似價格，各方應尊重市場競爭的結果，而非僅憑主觀臆測去“感覺”價高或者價低。

強化管理：現有上市后研究主要針對藥物安全性展開

實際上，對已上市藥物的上市后研究，相關部門提倡已久，但囿于醫療機構資源緊張、臨床醫生精力有限、醫藥企業缺乏主動意愿等原因，對藥物上市后的研究實際開展得并不多。部分對藥物上市后的研究也主要集中在新藥上市后的適應癥拓展，對仿制藥的上市后研究更是相對空白。

章玥提及，在成熟醫藥市場，在仿制藥上市后，也會有持續的研究以驗證仿制藥的藥效是否達到標準，因此對仿制藥的評價更應該是一個持續研究、持續認知的過程。但目前我國進行的上市后評價，主要集中在安全性層面，而針對療效的上市后研究相對缺乏。

據了解，我國早在1999年就建立了藥品不良反應監測機制。此外，現行的藥品管理法明確規定：國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制。但以上制度與法規，均是針對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動。而對于藥效的監測、評估、控制等則相對空白。

“正是因為具有統計學意義的上市后藥效研究相對缺乏，所以近期‘血壓不降、麻藥不麻、瀉藥不瀉’的說法才引發了廣泛討論。實際上不管是學術界還是臨床舉行各種會議時，我們常聽到對相關現象的討論，但目前仍沒有一組具有統計學意義的數據去支撐這種現象，也就缺失了進一步討論和驗證的空間。”章玥補充稱，“另一方面，藥品真正上市前很多認知是受限的，只能在上市后去真實世界中做臨床研究。對于監管機構而言，需要去補足仿制藥上市后的系統性研究，用科學的數據代替零散的現象，進而驗證仿制藥是否達到了藥效的一致性。”

此外，雖然我國目前已經建立了關于反應藥品不良反應的通道，但對于藥物上市后的藥效反饋，卻面臨著渠道的空白。章玥認為，應當在現有的監管機構信息化系統中開辟出一個專門通道，讓臨床醫生有反饋藥效異常的渠道，將個體零散的異常現象搜集起來，由監管部門進行系統性研判和分析，才能避免“真實異常被忽略、個別異常被放大”的誤判。

封面圖片來源：每經記者 梁梟 攝（資料圖）